(12) NACH DEM VERTRAG UBER DIE INTERNATIONALE ZUSAMMENARBEIT AUF DEM GEBIET DES
PATENTWESENS (PCT) VEROFFENTLICHTE INTERNATIONALE ANMELDUNG
(19) Weltorganisation fiir geistiges Eigentum
Internationales Biiro
(43) Internationales Veroffentlichungsdatum
12. Mai 2005 (12.05.2005) PCT
II
iiiiii
(10) Internationale Vcroffcntlichungsnummcr
WO 2005/042520 Al
(51) Internationale Patentklassifikation 7 : C07D 403/12,
401/12, A61K 31/506, 31/4439
(21) Internationales Aktenzeichen: PCT/EP2004/01 1550
(22) Internationales AnmeJdedatum:
14. Oktober 2004 (14.10.2004)
(25) Einreichungssprache:
(26) Veroffentlichungssprache:
Deutsch
Dcutsch
(30) Angaben zur Prioritat:
103 49 587.8 24. Oktober 2003 (24.10.2003) DE
(71) Anmelder (fiir alle Bestimmungsstaaten mit Ausnahme von
US)i MERCK PATENT GMBH [DE/DE]; Frankfurter
Sir. 250, 64293 Darmstadt (DE).
(72) Erfinder;und
(75) Erfinder/Amnelder (nur fiir US): STAHLE, Wolfgang
[DE/DE] ; Neuweg 14c, 55218 Ingelheim (DE). BUCH-
STALLER, Hans-Peter [AT/DE]; Neckarstrasse 6, 64347
Griesheim (DE). JONCZYK, Alfred [DE/DE]; Schepp
Allee 57, 64295 Darmstadt (DE). RAUTENBERG, Wil-
fried [DE/DE]; Magdeburger Strasse 13, 64354 Reinheim
(DE).
(74) Gemeinsamer Vertreter: MERCK PATENT GMBH;
Frankfurter Str. 250, 64293 Darmstadt (DE).
(81) Bestimmungsstaaten (sowe.it nicht anders angegeben, fur
jede verfiigbare nationale Schutzrechtsart): AE, AG, AL,
AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BW, BY, BZ, CA, CH,
CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EC, EE, EG, ES,
FT, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE,
KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD,
MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NA, NI, NO, NZ, OM, PG,
PH, PL, PT, RO, RU, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SY, TJ, TM,
TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, YU, ZA, ZM,
zw.
(84) Bestimmungsstaaten (soweit nicht anders angegeben, fur
jede verfiigbare regionale Schutzrechtsart)'. ARIPO (BW,
GH, GM, KE, LS, MW, MZ, NA, SD, SL, SZ, TZ, UG,
ZM, ZW), eurasisches (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU,
TJ, TM), europaisches (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK,
EE, ES, Fl, FR, GB, GR, HU, IE, IT, LU, MC, NL, PL, PT,
RO, SE, SI, SK, TR), OAPI (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA,
GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
Veroffentlicht:
— mit internal ionalem Recherchenbericht
— vor Ablauf der fur Anderungen der Anspriiche geltenden
Frist; Veroffentlichung wird wiederholt, falls Anderungen
eintreffen
Zur Erklarung der Zweibuchstaben- Codes und der anderen Ab-
kurzungen wird auf die Erklarungen ("Guidance Notes on Co-
des and Abbreviations") am Anfang jeder regularen Ausgabe der
PCT-Gazette verwiesen.
(54) Title: BENZIMIDAZOLYL DERIVATIVES
(54) Bezeichnung: BENZIMIDAZOLYLDERIVATE
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(")
IT)
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(57) Abstract: The invention relates to the novel compounds of formula (I) wherein R 1 , R 1 , L, E, G, M, Q, U, R 2 , m, p and q are
defined as in claim 1. The novel compounds are tyrosinkinase inhibitors, especially TIE-2 inhibitors, and Raf kinase inhibitors and
can be used in the treatment of tumors.
(57) Zusammenfassung: Neue Verbindungen der Formel I (I) worin R 1 , R 1 ', L, E, G, M, Q, U, R 2 , m, p und q die in Anspruch
1 angegebenen Bedeutungen haben, sind Inhibitoren der Tyrosinkinasen, insbesondere TIE-2, und der RafKinasen und konnen zur
Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.
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Be nzi m i d azo ly I de ri vate
Hintergrund der Erfindung
5 Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol-
len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Hersteilung
von Arzneimitteln verwendet werden konnen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen die Hemmung,
10 Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen,
insbesondere der Tyrosinkinasen und/oder Raf-Kinasen eine Rolle spielt,
ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen
enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung
kinasebedingter Krankheiten.
15
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die die
Signaltransduktion der Tyrosinkinasen hemmen, regulieren und/oder
modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten,
sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von tyrosinkinase-
20 bedingten Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumor-
wachstum, Arteriosklerose, altersbedingte Makula-Degeneration,
diabetische Retinopathie, Entzundungserkrankungen und dergleichen bei
SSugetieren.
Bei den Tyrosinkinasen handelt es sich urn eine Klasse von Enyzmen, die
25 die Obertragung des endstandigen Phosphats des Adenosintriphosphats
auf Tyrosinreste bei Proteinsubstraten kataiysieren. Man nimmtan, dass
den Tyrosinkinasen bei verschiedenen Zellfunktionen uber die Substrat-
phosphorylierung eine wesentliche Roile bei der Signaltransduktion
zukommt. Obwohl die genaue Mechanismen der Signaltransduktion noch
30 unklar sind, wurde gezeigt, dass die Tyrosinkinasen wichtige Faktoren bei
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der Zellproliferation, der Karzinogenese und der Zelldifferenzierung
darstellen.
Die Tyrosinkinasen lassen sich in Rezeptor-Tyrosinkinasen und
zytosolische Tyrosinkinasen einteilen. Die Rezeptor-Tyrosinkinasen
5 weisen einen extrazellularen Teil, einen Transmembranteil und einen
intrazellularen Teil auf, wahrend die zytosolischen Tyrosinkinasen
ausschlieSlich intrazellular vorliegen.
Die Rezeptor-Tyrosinkinasen bestehen aus einer Vielzahi von Trans-
membranrezeptoren mit unterschiedlicher biologischer Wirksamkeit. So
10 wurden ungefahr 20 verschiedene Unterfamilien von Rezeptor-Tyrosin-
kinasen identifiziert. Eine Tyrosinkinase-UnterfamiMe, die die Bezeichnung
HER-Unterfamilie tragt, besteht aus EGFR, HER2, HER3 und HER4. Zu
den Liganden dieser Rezeptor-Unterfamilie zahlen der Epithel-Wachs-
tumsfaktor, TGF-a, Amphiregulin, HB-EGF, Betacellulin und Heregulin. Die
1 5 Insulin-Unterfamilie, zu der INS-R, IGF-IR und IR-R zahlen, stellt eine
weitere Unterfamilie dieser Rezeptor-Tyrosinkinasen dar. Die PDGF-
Unterfamilie beinhaltet den PDGF-a- and -(3-Rezeptor, CSFIR, c-kit und
FLK-II. Aulierdem gibt es die FLK-Familie, die aus dem Kinaseinsert-
domanenrezeptor (KDR), derfotalen Leberkinase-1 (FLK-1), derfotalen
20 Leberkinase-4 (FLK-4) und der fms-Tyrosinkinase-1 (flt-1) besteht. Die
PDGF- und FLK-Familie werden ublicherweise aufgrund der zwischen den
beiden Gruppen bestehenden Ahniichkeiten gemeinsam diskutiert. Fur
eine genaue Diskussion der Rezeptor-Tyrosinkinasen siehe die Arbeit von
Plowman et al., DN & P 7(6):334-339, 1994, die hiermit durch Bezug-
25 nahme aufgenommen wird.
Die zytosolischen Tyrosinkinasen bestehen ebenfalls aus einer Vielzahi
von Unterfamilien, darunterSrc, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak,
Jak, Ack, and LIMK. Jede dieser Unterfamilien ist weiter in verschiedene
Rezeptoren unterteilt. So stellt zum Beispiel die Src-Unterfamilie eine der
30 grdfcten Unterfamilien dar. Sie beinhaltet Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck,
Fgr und Yrk. Die Src-Enzymunterfamilie wurde mit der Onkogenese in
Verbindung gebracht. Fur eine genauere Diskussion der zytosolischen
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Tyrosinkinasen, siehe die Arbeit von Bolen Oncogene, 8:2025-2031
(1993), die hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird.
Sowohl die Rezeptor-Tyrosinkinasen als auch die zytosolischen Tyrosin-
kinasen sind an Signalubertragungswegen derZelle, die zu verschiedenen
5 Leidenszustanden fuhren, darunter Krebs, Schuppenflechte und Hyper-
immunreaktionen, beteiligt.
Es wurde vorgeschlagen, dass verschiedene Rezeptor-Tyrosinkinasen
sowie die an sie bindenden Wachstumsfaktoren eine Rolle bei den
Angiogenese spielen, obwohl einige die Angiogenese indirekt fordern
10 konnten (Mustonen und Alitalo, J. Cell Biol. 129:895-898, 1995). Eine
dieser Rezeptor-Tyrosinkinasen ist die fotale Leberkinase 1 , auch FLK-1
genannt. Das menschliche Analog der FLK-1 ist der kinase-insert-
domanenhaltige Rezeptor KDR, der auch unter der Bezeichnung GefSS-
endothelzellenwachstumsfaktorrezeptor 2 bzw. VEGFR-2 bekannt ist, da
1 5 er VEGF hochaffin bindet. Schlie&lich wurde die Maus-Version dieses
Rezeptors auch ebenfalls NYK genannt (Oelrichs et al., Oncogene 8(1):11-
15, 1993). VEGF und KDR stellen ein Ligand-Rezeptor-Paar dar, das eine
wesentliche Rolle bei der Proliferation der GefaSendothelzellen und der
Bildung und Sprossung der Blutgefalie, die als Vaskulogenese bzw.
20 Angiogenese bezeichnet werden, spielt.
Die Angiogenese ist durch eine ubermaftig starke Aktivitat des Gefafc-
endothelwachstumsfaktors (VEGF) gekennzeichnet. Der VEGF besteht
eigentlich aus einer Familie von Liganden (Klagsburn und D'Amore,
Cytokine & Growth Factor Reviews 7 :259-270, 1996). Der VEGF bindet
25 den hochaffinen transmembranosen Tyrosinkinaserezepzor KDR und die
verwandte fms-Tyrosinkinase-1 , auch unter der Bezeichnung Flt-1 oder
GefalJendothelzellenwachstumsfaktorrezeptor 1 (VEGFR-1) bekannt. Aus
Zellkultur- und Gen- Knockout-Versuchen geht hervor, dass jeder
Rezeptor zu unterschiedlichen Aspekten der Angiogenese beitragt. Der
30 KDR fuhrt die mitogene Funktion des VEGF herbei, wahrend Flt-1
nichtmitogene Funktionen, wie diejenigen, die mit der Zelladhasion in
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Zusammenhang stehen, zu modulieren scheint. Eine Hetnmung des KDR
moduliert daher das Niveau der mitogenen VEGF-Aktivitat Tatsachlich
wurde gezeigt, dass das Tumorwachstunn von der antiangiogenen Wirkung
der VEGF-Rezeptor-Antagonisten beeinflusst wird (Kim etaL, Nature 362,
5 S. 841-844, 1993).
Drei PTK (Protein-Tyrosinkinase)-Rezeptoren fur VEGFR sind identifiziert
worden : VEGFR-1 (FIt-1); VEGRF-2 (FIk-1 oder KDR) und VEGFR-3 (Flt-
4). Von besonderem Interesse ist VEGFR-2.
10 Feste Tumore, auch solide Tumore genannt, konnen daher rnit
Tyrosinkinasehemmern behandeit werden, da diese Tumore fur die
Bildung der zur Unterstutzung ihres Wachstums erforderlichen Blutgefafte
auf Angiogenese angewiesen sind. Zu diesen festen Tumoren zahlen die
Monozytenleukamie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem- Magen-, Kehlkopf-
15 und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges
Lungenkarzinom. Zu weiteren Beispielen zahlen Karzinome, bei denen
eine Oberexpression oder Aktivierung von Raf-aktivierenden Onkogenen
(z.B. K-ras, erb-B) beobachtet wird. Zu diesen Karzinomen zahlen
Bauchspeicheldrusen- und Brustkarzinom. Hemmstoffe dieser
20 Tyrosinkinasen eignen sich daher zur Vorbeugung und Behandlung von
proliferativen Krankheiten, die durch diese Enzyme bedingt sind.
Die angiogene Aktivitat des VEGF ist nicht auf Tumore beschrankt. Der
VEGF ist fur die bei diabetischer Retinopathie in bzw. in der Nahe der
25 Retina produzierte angiogene Aktivitat verantwortlich. Dieses GefaSwachs-
tum in der Retina fuhrt zu geschwachter Sehkraft und schlie&lich
Erblindung. Die VEGF-mRNA- und -protein-Spiegel im Auge werden durch
Leiden wie Netzhautvenenokkiusion beim Primaten sowie verringertem
p0 2 -SpiegeI bei der Maus, die zu GefaGneubildung fuhren, erhoht
30 Intraokular injizierte monoklonale Anti-VEGF-Antikorper, oder VEGF-
Rezeptor-lmmunkonjugate, hemmen sowohl im Primaten- als auch im
Nagetiermodell die Gefafineubiidung im Auge. Unabhangig vom Grund der
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Induktion des VEGF bei der diabetischen Retinopathie des Menschen,
eignet sich die Hemmung des Augen-VEGF zur Behandlung dieser
Krankheit
Die VEGF-Expression ist auch in hypoxischen Regionen von tierischen
5 und menschlichen Tumoren neben Nekrosezonen stark erhoht Der VEGF
wird aufierdem durch die Expression der Onkogene ras, raf, src und p53-
Mutante (die alle bei der Bekampfung von Krebs von Bedeutung sind)
hinaufreguiiert Monoklonale Anti-VEGF-Antikorper hemmen bei der
Nacktmaus das Wachstum menschlicher Tumore. Obwohl die gieichen
10 Tumorzellen in Kultur weiterhin VEGF exprimieren, verringern die Anti-
korper ihre Zellteilungsrate nicht. So wirkt der aus Tumoren stammende
VEGF nicht als autokriner mitogener Faktor. Der VEGF tragt daher in vivo
dadurch zum Tumorwachstum bei, dass er durch seine parakrine Gefafi-
endothelzellen-Chemotaxis- und -Mitogeneseaktivitat die Angiogenese
15 fordert. Diese nnonoklonalen Antikorper hemmen auch das Wachstum von
typischerweise weniger stark vaskularisierten Human-Kolonkarzinomen bei
thymuslosen Mausen und verringern die Anzahl der aus inokulierten Zellen
entstehenden Tumore.
Die Expression eines VEGF-bindenden Konstrukts von Flk-1, FIt-1, dem
20 zur Entfernung der zytoplasmatischen Tyrosinkinasedomanen, jedoch
unter Beibehaltung eines Membranankers, verkiirzten Maus-KDR-
Rezeptorhomologs, in Viren stoppt praktisch das Wachstum eines
transpiantierbaren Giioblastoms bei der Maus, vermutlich aufgrund des
dominant-negativen Mechanism us der Heterodimerbildung mit trans-
25 membranosen Endothelzellen-VEGF-Rezeptoren. Embryostammzellen,
die in der Nacktmaus ublicherweise in Form von festen Tumoren wachsen,
bilden bei Knock-out alier beider VEGF-Allele keine nachwetsbaren
Tumore. Aus diesen Daten gemeinsam geht die Roile des VEGF beim
Wachstum fester Tumore hervor. Die Hemmung von von KDR bzw. Flt-1
30 ist an der pathologischen Angiogenese beteiligt, und diese Rezeptoren
eignen sich zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Angiogenese
einen Tei! der Gesamtpathologie, z.B. Entzundung, diabetische Retina-
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Vaskularisierung sowie verschiedene Formen von Krebs, darstellt, da
bekannt ist, dass das Tumorwachstum angiogeneseabhangig ist (Weidner
et al., N. Engl. J. Med., 324, S. 1-8, 1991).
5 Bei Angiopoietin 1 (Ang1), einem Liganden fur die endothelspezifische
Rezeptor-Tyrosinkinase TIE-2, handelt es sich um einen neuen
angiogenen Faktor (Davis et al, Cell, 1996, 87:1161-1169; Partanen etal,
Mol. Cell Biol., 12:1698-1707 (1992); US-Patent Nr. 5,521,073; 5,879,672;
5,877,020; und 6,030,831). Das Akronym TIE steht fur „Tyrosinkinase mit
1 0 Ig- und EGF-Homologiedomanen". TIE wird zur Identifizierung einer
Klasse von Rezeptor-Tyrosinkinasen verwendet, die ausschlielilich in
GefSSendothelzellen und friihen hamopoietischen Zellen exprimiert
werden. TIE-Rezeptorkinasen sind typischerweise durch das Vorhanden-
sein einer EGF-ahniichen Domane und einer Immunglobulin (IG)-
15 ahnlichen Domane charakterisiert, die aus extrazellularen Faltungs-
einheiten, die durch Disulfidbruckenbindungen zwischen den Ketten
stabilisiert sind, besteht (Partanen et al Curr. Topics Microbiol. Immunol.,
1999, 237:159-172). Im Gegensatz zu VEGF, der seine Funktion wahrend
der friihen Stadien in der GefaCentwicklung ausiibt, wirken Ang1 und sein
20 Rezeptor TIE-2 wahrend der spateren Stadien in der GefaGentwickiung,
d.h. wahrend der GefaBumbildung (Umbildung bezieht sich auf die Bildung
eines Gefa&lumens) und Reifung (Yancopoulos et al, Cell, 1998, 93:661-
664; Peters, K.G., Circ. Res., 1998, 83(3):342-3; Suri etal, Cell 87, 1171-
1180 (1996)).
25
Demzufolge wurde man erwarten, dal2> eine Hemmung von TIE-2 die
Umbildung und Reifung eines durch Angiogenese initiierten neuen
Gefafcsystems und dadurch den Angiogeneseprozefc unterbrechen sollte.
Weiterhin wurde eine Hemmung an der Kinasedomane-Bindungsstelle von
30 VEGFR-2 die Phosphorylierung von Tyrosinresten blockieren und dazu
dienen, die Initiation der Angiogenese zu unterbrechen. Daher darf man
annehmen, daS die Hemmung von TIE-2 und/oder VEGFR-2 die
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Tumorangiogenese verhindern und dazu dienen sollte, das Tumor-
wachstum zu verlangsarnen oder vollstandig zu beseitigen.
Dementsprechend konnte man eine Behandlung von Krebs und anderen
mit unangemessener Angiogenese einhergehenden Erkrankungen
5 bereitsteilen.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verfahren zur Regulation,
Modulation oder Hemmung derTIE-2 zur Vorbeugung und/oder
Behandlung von Erkrankungen im Zusamnnenhang mit unregulierter oder
10 gestorter TIE-2-Aktivitat. Insbesondere lassen sich die erfindungsgema&en
Verbindungen auch bei der Behandlung gewisser Krebsformen einsetzen.
Weiterhin konnen die erfindungsgemaSen Verbindungen verwendet
werden, um bei gewissen existierenden Krebschemotherapien additive
oder synergistische Effekte bereitzustellen, und/oder konnen dazu
1 5 verwendet werden, um die Wirksamkeit gewisser existierender
Krebschemotherapien und -bestrahlungen wiederherzustellen.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verfahren zur Regulation,
Modulation oder Hemmung des VEGFR-2 zur Vorbeugung und/oder
20 Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder
gestorter VEGFR-2-Aktivitat.
Bei den erfindungsgemalien Verbindungen handelt es sich vorzugsweise
um Benzimidazolylderivate mit TIE-2- und/oder VEGFR-2-Kinaseaktivitat.
25 Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verbindungen als
Inhibitoren von Raf-Kinasen.
Protein-Phosphorylierung ist ein fundamentaler Prozess fur die Regulation
von Zellfunktionen. Die koordinierte Wirkung von sowohl Proteinkinasen
als auch Phosphatasen kontrolliert die Phosphorylierungsgrade und
30 folglich die Aktivitat spezifischer Zielproteine. Eine der vorherrschenden
Rollen der Protein-Phosphorylierung ist bei der Signaltransduktion, wenn
extrazellulare Signale amplifiziert und durch eine Kaskade von Protein-
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Phosphorylierungs- und Dephosphorylierungsereignissen, z. B. im
p2 1 ras /raf-Weg propagiert werden.
Das p21 ras -Gen wurde als ein Onkogen der Harvey- und Kirsten-Ratten-
5 Sarkom-Viren (H-Ras bzw. K-Ras) entdeckt. Beim Menschen wurden
charakteristische Mutationen im zellularen Ras-Gen (c-Ras) mit vielen
verschiedenen Krebstypen in Verbindung gebracht. Von diesen mutanten
Allelen, die Ras konstitutiv aktiv machen, wurde gezeigt, dass sie Zellen,
wie zum Beispiel die murine Zelllinie NIH 3T3, in Kultur transformieren.
10
Das p21 ras -Onkogen ist ein wichtiger beitragender Faktor bei der Entwick-
lung und Progression humaner solider Karzinome und ist bei 30 % aller
humaner Karzinome mutiert (Bolton et al. (1994) Ann. Rep. Med. Chem.,
29, 165-74; Bos. (1989) Cancer Res., 49, 4682-9). In seiner normalen,
1 5 nicht mutierten Form ist das Ras-Protein ein Schlusselelement der Signal-
transduktionskaskade, die durch Wachstumsfaktor-Rezeptoren in fast
alien Geweben gesteuert wird (Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sci.,
19, 279-83).
20 Biochemisch ist Ras ein Guanin-Nukleotid-bindendes Protein, und das
Zyklieren zwischen einer GTP-gebundenen aktivierten und einer GDP-
gebundenen ruhenden Form wird von Ras-endogener GTPase-Aktivitat
und anderen Regulatorproteinen strikt kontrolliert. Das Ras-Genprodukt
bindet an Guanintriphosphat (GTP) und Guanindiphosphat (GDP) und
25 hydrolysiert GTP zu GDP. Ras ist im GTP-gebundenen Zustand aktiv. In
den Ras-Mutanten in Krebszellen ist die endogene GTPase-Aktivitat abge-
schwacht, und folglich gibt das Protein konstitutive Wachstumssignale an
„Downstream"-Effektoren, wie zum Beispiel an das Enzym Raf-Kinase ab.
Dies fuhrt zum krebsartigen Wachstum der Zellen, die diese Mutanten
30 tragen (Magnuson et al. (1994) Semin. Cancer Biol., 5, 247-53). Das
Ras-Proto-Onkogen benotigt ein funktionell intaktes C-Raf-1-Proto-
Onkogen, um in hoheren Eukaryoten durch Rezeptor- und Nicht-
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Rezeptor-Tyrosin-Kinasen initiierte Wachstums- und Differenzierungs-
signale zu transduzieren.
Aktiviertes Ras istfur die Aktivierung des C-Raf-1-Proto-Onkogens not-
5 wendig, die biochemischen Schritte, durch die Ras die Raf-1 -Protein-
(Ser/Thr)-Kinase aktiviert, sind jedoch inzwischen gut charakterisiert. Es
wurde gezeigt, dass das Inhibieren des Effekts von aktivem Ras durch
Inhibition des Raf-Kinase-Signalwegs mittels Verabreichung von deaktivie-
renden Antikorpem gegen Raf-Kinase oder mittels Koexpression domi-
1 0 nanter negativer Raf-Kinase oder dominanter negativer MEK (MAPKK),
dem Substrat der Raf-Kinase, zur Reversion transformierter Zeilen zum
normalen Wachstumsphanotyp fuhrt, siehe: Daum et al. (1994) Trends
Biochem. Sci., 19, 474-80; Fridman et al. (1994) J Biol. Chem., 269,
30105-8. Kolch etal. (1991) Nature, 349, 426-28) und zur Besprechung
1 5 Weinstein-Oppenheimer et al. Pharm. & Therap. (2000), 88, 229-279.
Auf ahnliche Weise wurde die Inhibition von Raf-Kinase (durch Antisense-
Oligodesoxynukleotide) in vitro und in vivo mit der Inhibition des Wachs-
tums einer Reihe verschiedener humaner Tumortypen in Beziehung
20 gebracht (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
Raf-Serin- und Threonin-spezifische Protein-Kinasen sind cytosolische
Enzyme, die das Zellwachstum in einer Reihe verschiedener Zellsysteme
stimulieren (Rapp, U.R., et al. (1988) in The Oncogene Handbook; T.
25 Curran, E.P. Reddy und A. Skalka (Hrsg.) Elsevier Science Publishers;
Niederlande, S. 213-253; Rapp, U.R., et al. (1988) Cold Spring Harbor
Sym. Quant. Biol. 53:173-184; Rapp, U.R., et al. (1990) Inv Curr. Top.
Microbiol. Immunol. Potter und Melchers (Hrsg.), Berlin, Springer-Verlag
166:129-139).
Drei Isozyme wurden charakterisiert:
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C-Raf (auch Raf-1, C-Raf-1, c-raf-1 oder c-rafl genannt) (Bonner, T.I., et
al. (1986) Nucleic Acids Res. 14:1009-1015). A-Raf (Beck, T.W., et al.
(1987) Nucleic Acids Res. 15:595-609), und B-Raf (Qkawa, S., etal.
(1998) Mol. Cell. Biol. 8:2651-2654; Sithanandam, G. et al. (1990)
5 Oncogenes 775). Diese Enzyme unterscheiden sich durch ihre Expression
in verschiedenen Geweben. Raf-1 wird in alien Organen und in alien
Zelllinien, die untersucht wurden, exprimiert, und A- und B-Raf werden in
Urogenital- bzw. Hirngeweben exprimiert (Storm, S.M. (1990) Oncogene
5:345-351).
10
Raf-Gene sind Proto-Onkogene: Sie konnen die maligne Transformation
von Zellen initiieren, wenn sie in spezifisch veranderten Formen exprimiert
werden. Genetische Veranderungen, die zu onkogener Aktivierung fuhren,
erzeugen eine konstitutiv aktive Proteinkinase durch Entfernung oder Inter-
15 ferenz mit einer N-terminalen negativen Regulatordomane des Proteins
(Heidecker, G., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10:2503-2512; Rapp, U.R., et
al. (1987) in Oncogenes and Cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T.
Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima und P. K. Vogt (Hrsg.) Japan
Scientific Press, Tokyo). Mikroinjektion in NIH 3T3-Zellen von onkogen
20 aktivierten, aber nicht Wildtyp-Versionen des mit Expressionsvektoren von
Escherichia coli praparierten Raf-Proteins fiihrt zu morphologischer Trans-
formation und stimuliert die DNA-Synthese (Rapp, U.R., et al. (1987) in
Oncogenes and Cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M.
Terada, K. Toyoshima, und P. K. Vogt (Hrsg.) Japan Scientific Press,
25 Tokyo; Smith, M. R., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10:3828-3833).
Folglich ist aktiviertes Raf-1 ein intrazellularer Aktivator des Zellwachs-
tums. Raf-1 -Protein-Serin-Kinase ist ein Kandidat fur den „Downstream"-
Effektor der Mitogen-Signaltransduktion, da Raf-Onkogene dem Wachs-
30 tumsarrest begegnen, der aus einer Blockade zellularer Ras-Aktivitat
aufgrund einer zellularen Mutation (Ras-revertante Zellen) oder Mikro-
injektion von Anti-Ras-Antikorpern resultiert (Rapp, U.R., et al. (1988) in
WO 2005/042520 PCT/EP2004/011550
-11 -
The Oncogene Handbook, T. Curran, E.P. Reddy und A. Skalka (Hrsg.),
Elsevier Science Publishers; Niederlande, S. 213-253; Smith, M.R., et al.
(1986) Nature (London) 320:540-543).
5 Die C-Raf-Funktion ist fur die Transformation durch eine Reihe verschie-
dener Membran-gebundener Onkogene und fur die Wachstumsstimulation
durch in Sera enthaltene Mitogene erforderlich (Smith, M.R., et al. (1986)
Nature (London) 320:540-543). Raf-1-Protein-Serin-Kinase-Aktivitat wird
durch Mitogene uber die Phosphorylierung reguliert (Morrison, D.K., et al.
1 0 (1 989) Cell 58:648-657), welche auch die subzellulare Verteilung bewirkt
(Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U.R., et al. (1988)
Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184. Zu Raf-1-aktivierenden
Wachstumsfaktoren zahlen der aus Thrombozyten stammende Wachs-
tumsfaktor (PDGF) (Morrison, D.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci.
1 5 USA 85:8855-8859), der Kolonien-stimulierende Faktor (Baccarini, M., et
al. (1990) EMBO J. 9:3649-3657), Insulin (Blackshear, P.J., et al. (1990) J.
Biol. Chem. 265:12115-12118), der epidermale Wachstumsfaktor (EGF)
(Morrison, R.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:8855-8859),
lnterleukin-2 (Turner, B.C., et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA
20 88:1227) und lnterieukin-3 und der Granulozyten-Makrophagen-Kolonien-
stimuiierende Faktor (Carroll, M.P., et ai. (1990) J. Biol. Chem. 265:19812-
19817).
Nach der Mitogen-Behandlung von Zellen transloziert die transient
25 aktivierte Raf-1-Protein-Serin-Kinase in den perinuklearen Bereich und den
Nukleus (Olah, Z., etal. (1991) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U.R., et al.
(1988) Cold Spring Habor Sym. Quant. Biol. 53:173-184). Zellen, die
aktiviertes Raf enthalten, sind in ihrem Genexpressionsmuster verandert
(Heidecker, G., et al. (1989) in Genes and signal transduction in multistage
30 carcinogenesis, N. Colburn (Hrsg.), Marcel Dekker, Inc., New York, S. 339-
374) und Raf-oncogenes activate transcription from Ap-l/PEA3-dependent
promotors in transient transfection assays (Jamal, S., et al. (1990) Science
WO 2005/042520
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PCTYEP2004/0 11550
344:463-466; Kaibuchi, K., etal. (1989) J. Biol. Chem. 264:20855-20858;
Wasylyk, C, et al. (1989) Mol. Cell. Biol. 9:2247-2250).
Es gibt mindestens zwei unabhangige Wege fur die Raf-1-Aktivierung
5 durch extrazellulare Mitogene: Einen, der Proteinkinase C (KC) beinhaltet,
und einen zweiten, der durch Protein-Tyrosin-Kinasen initiiert wird (Black-
shear, P.J., etal. (1990) J. Biol. Chem. 265:12131-12134; Kovacina, K.S.,
et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12115-12118; Morrison, D.K., et al. (1988)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:8855-8859; Siegel, J.N., et ai. (1990) J. Biol.
1 0 Chem. 265:1 8472-1 8480; Turner, B.C., et al. (1 991 ) Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 88:1227). In jedem Fall beinhaltet die Aktivierung Raf-1-Protein-
Phosphorylierung. Raf-1-Phosphorylierung kann eine Folge einer Kinase-
Kaskade sein, die durch Autophosphorylierung amplifiziert wird, oder kann
vollkommen durch Autophosphorylierung hervorgerufen werden, die durch
15 Bindung eines vermutlichen Aktivierungsliganden an die Raf-1-Regulator-
domane, analog zur PKC-Aktivierung durch Diacylglycerol initiiert wird
(Nishizuka, Y. (1986) Science 233:305-312).
Einer der Hauptmechanismen, durch den die Zellregulation bewirkt wird,
ist durch die Transduktion der extrazellularen Signale uber die Membran,
die wiederum biochemische Wege in der Zelle modulieren. Protein-
Phosphorylierung stellt einen Ablaut dar, uber den intrazellulare Signale
von Molekul zu Molekul propagiert werden, was schlieftlich in einer
Zellantwort resultiert. Diese Signaltransduktionskaskaden sind hoch
reguliert und uberlappen haufig, wie aus dem Vorliegen vieler Protein-
kinasen wie auch Phosphatasen hervorgeht. Phosphorylierung von
Proteinen tritt vorwiegend bei Serin-, Threonin- oder Tyrosinresten auf,
und Proteinkinasen wurden deshalb nach ihrer Spezifitat des Phosporylie-
rungsortes, d. h. der Serin-/ Threonin-Kinasen und Tyrosin-Kinasen
klassifiziert. Da Phosphorylierung ein derartig weit verbreiteter Prozess in
Zellen ist und da Zellphanotypen groRtenteiis von der Aktivitat dieser
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Wege beeinflusst werden, wird zur Zeit angenommen, dass eine Anzahl
von Krankheitszustanden und/oder Erkrankungen auf entweder
abweichende Aktivierung oder funktioneile Mutationen in den molekularen
Komponenten von Kinasekaskaden zuruckzufiihren sind. Folglich wurde
5 der Charakterisierung dieser Proteine und Verbindungen, die zur
Modulation ihrer Aktivitat fahig sind, erhebliche Aufmerksamkeit geschenkt
(Obersichtsartikel siehe: Weinstein-Oppenheimer et ai. Pharma. &.
Therap., 2000, 88, 229-279).
10 Die Identifikation von kleinen Verbindungen, die die Signaitransduktion der
Tyrosinkinasen und/oder Raf-Kinasen spezifisch hemmen, regulieren
und/oder modulieren, ist daher wunschenswert und ein Ziel der
vorliegenden Erfindung.
15 Es wurde gefunden, daft die erfindungsgema&en Verbindungen und ihre
Salze bei guter Vertraglichkeit sehr wertvolle pharmakologische
Eigenschaften besitzen.
lnsbesondere zeigen sie inhibierende Eigenschaften der Tyros in kinase.
20 Es wurde weiterhin gefunden, daB die erfindungsgemalJen Verbindungen
Inhibitoren des Enzyms Raf-Kinase sind. Da das Enzym ein
„Downstream"~ Effektor von p21 ras ist, erweisen sich die Inhibitoren in
pharmazeutischen Zusammensetzungen fur die human- oder
veterinarmedizinische Anwendung als nutziich, wenn inhibition des
25 Raf-Kinase-Weges, z. B. bei der Behandlung von Tumoren und/oder durch
Raf-Kinase vermitteltem krebsartigen Zellwachstum, angezeigt ist. Die
Verbindungen sind insbesondere nutziich bei der Behandlung solider
Karzinome bei Mensch und Tier, z. B. von murinem Krebs, da die
Progression dieser Krebse abhangig ist von der Ras-Protein-
^° Signaltransduktionskaskade und deshalb auf die Behandlung durch
Unterbrechung der Kaskade, d. h. durch Inhibition der Raf-Kinase,
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anspricht. Dementsprechend wird die erfindungsgema&en Verbindung
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon fur die Behandlung
von Krankheiten verabreicht, die durch den Raf-Kinase-Weg vermittelt
werden, besonders Krebs, einschlie&lich solider Karzinome, wie zum
5 Beispiel Karzinome (z. B. der Lungen, des Pankreas, der Schilddruse, der
Harnblase oder des Kolons), myeloische Erkrankungen (z. B. myeloische
Leukamie) oder Adenorne (z. B. villoses Kolonadenom), pathologische
Angiogenese und metastatische Zellmigration. Die Verbindungen sind
ferner nutzlich bei der Behandlung der Komplementaktivierungs-
10 abhangigen chronischen Entzundung (Niculescu et al. (2002) Immunol.
Res. j 24:191-199) und durch HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus
Typ 1) induzierte Immunschwache (Popik et al. (1998) J Virol, 72: 6406-
6413).
15 Es wurde uberraschend gefunden, dass erfindungsgemaBen
Verbindungen mit Signalwegen, besonders mitden hierin beschriebenen
Signalwegen und bevorzugt dem Raf-Kinase-Signalweg interagieren
konnen. Die erfindungsgemaSen Verbindungen zeigen bevorzugt eine
vorteilhafte biologische Aktivitat, die in auf Enzymen basierenden Assays,
20 zum Beispiel Assays wie hierin beschrieben, leicht nachweisbar ist. In
derartigen auf Enzymen basierenden Assays zeigen und bewirken die
erfindungsgemaBen Verbindungen bevorzugt einen inhibierenden Effekt,
der gewohnlich durch IC 50 -Werte in einem geeigneten Bereich, bevorzugt
im mikromolaren Bereich und bevorzugter im nanomolaren Bereich
25 dokumentiert wird.
Wie hierin besprochen, sind diese Signalwege fur verschiedene
Erkrankungen relevant. Dementsprechend sind die erfindungsgema&en
Verbindungen nutzlich bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von
30 Erkrankungen, die von den genannten Signalwegen durch Interaktion mit
einem oder mehreren der genannten Signalwege abhangig sind.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemafte
Verbindungen als Promotoren Oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren
der hierin beschriebenen Signalwege. Bevorzugter Gegenstand der
Erfindung sind deshalb erfindungsgemafce Verbindungen als Promotoren
5 oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren des Raf-Kinase-Weges. Ein
bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind deshalb erfindungsgemalSe
Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren
der Raf-Kinase. Ein noch bevorzugterer Gegenstand der Erfindung sind
erfindungsgemaSe Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren,
1 0 bevorzugt als Inhibitoren einer oder mehrerer Raf-Kinasen, ausgewahlt
aus der Gruppe bestehend aus A-Raf, B-Raf und C-Raf-1 . Ein besonders
bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind erfindungsgemaSe
Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren
von C-Raf-1 .
15
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung
einer oder mehrerer erfindungsgemalier Verbindungen bei der Behand-
lung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, bevorzugt den hier beschrie-
benen Erkrankungen, die durch Raf-Kinasen veruracht, vermittelt und/oder
20 propagiert werden und insbesondere Erkrankungen, die durch
Raf-Kinasen ausgewahlt aus der Gruppe, bestehend aus A-Raf, B-Raf and
C-Raf-1 verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden. Gewohnlich
werden die hier besprochenen Erkrankungen in zwei Gruppen eingeteilt, in
hyperproliferative und nicht hyperproliferative Erkrankungen. In diesem
25 Zusammenhang werden Psoriasis, Arthritis, Entzundungen, Endometriose,
Vernarbung, gutartige Prostatahyperplasie, immunologische Krankheiten,
Autoimmunkrankheiten und Immunschwachekrankheiten als nicht
krebsartige Krankheiten angesehen, von denen Arthritis, Entzundung,
immunologische Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Immun-
30 schwachekrankheiten gewohnlich als nicht hyperproliferative
Erkrankungen angesehen werden. In diesem Zusammenhang sind Hirn-
krebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs,
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Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs,
Kopfkrebs, Halskrebs, Osophaguskrebs, gynakologischer Krebs, Schild-
driisenkrebs, Lymphome, chronische Leukamie und akute Leukamie als
krebsartige Erkrankungen anzusehen, die alle gewohniich als hyper-
5 proliferative Erkrankungen angesehen werden. Insbesondere krebsartiges
Zellwachstum und insbesondere durch Raf-Kinase vermitteltes krebs-
artiges Zellwachstum ist eine Erkrankung, die ein Ziel der vorliegenden
Erfindung darstellt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb
erfindungsgemaSe Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittel-
1 0 wirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten
Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemaSen
Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums fiir die Behandlung
und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Veriahren
zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabrei-
1 5 chung eines oder mehrerer erfindungsgemaSer Verbindungen an einen
Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemaBen Verbindungen in
einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine in vivo antiproliferative
20 Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemaBen Verbindungen werden an
einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B.
zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer
lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzundung, zur
Inhibition der TransplantatabstoGung oder neurologischer Schadigung
25 aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind
nutzlich fur prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin
verwendet, wird der Begriff „Behandeln" als Bezugnahme sowohl auf die
Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender
Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation wird durch
30 Verabreichung der erfindungsgemaSen Verbindungen vor Entwicklung der
evidenten Krankheit, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums,
Verhinderung metastatischen Wachstums, der Herabsetzung von mit
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kardiovaskularer Chirurgie einhergehenden Restenosen usw. erreicht. Ais
Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernder
Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen
Symptome des Patienten verwendet.
5
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Saugerspezies angehoren, z. B. einer
Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschliefilich
Mausen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden f
Katzen usw. Tiermodelle sind fur experimentelle Untersuchungen von
10 Interesse, wobei sie ein Modeil zur Behandlung einer Krankheit des
Menschen zurVerfugung stellen.
Die Suszeptibilitat einer bestimmten Zeile gegenuber der Behandlung mit
den erfindungsgema&en Verbindungen kann durch Testen in vitro
1 5 bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer
erfindungsgemalien Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen fur
eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, urn den aktiven Mitteln zu
ermoglichen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewohn-
lich zwischen ungefahr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro
20 konnen kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die
nach der Behandlung zuruckbleibenden lebensfahigen Zellen werden
dann gezahlt.
Die Dosis variiert abhangig von der verwendeten spezifischen Verbindung,
der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise
25 ist eine therapeutische Dosis ausreichend, urn die unerwunschte
Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, wahrend die
Lebensfahigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird
im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B.
mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt
30 werden, bis im Wesentlichen keine unerwunschten Zellen mehr im Korper
nachgewiesen werden.
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Zur Identifikation von Kinase-inhibitoren stehen verschiedene Assay-
Systeme zur Verfugung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J.
of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem Flash Plate-Assay
wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als
Substrat mityATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbin-
dung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar.
Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance
Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-)
Technologien als Assay-Verfahren nGtzlich (Sills et al., J. of Biomolecular
Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische
Phospho-Antikorper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das
phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase-
konjugierten Anti-Schaf-Antikorper durch Chemilumineszenz nachweisbar
(Ross et al., 2002, Biochem. J., unmittelbar vor der Veroffentlichung,
Manuskript BJ20020786).
Es gibt viele mit einer Deregulation der Zellproliferation und des Zelltods
(Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse
schlielien die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschrankt. Die
erfindungsgemaGen Verbindungen sind nutzlich bei der Behandlung einer
Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration
glatter Muskelzellen und/oder Entzundungszellen in die Intimaschicht
eines GefaBes vorliegt, resultierend in eingeschrankter Durchblutung
dieses Gefafces, z. B. bei neointimalen okklusiven Lasionen. Zu okklusiven
Transplantat-GefaRerkrankungen von Interesse zahlen Atherosklerose,
koronare GefaGerkrankung nach Transplantation, Venentransplantat-
stenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach
Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen.
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Die erfindungsgema&en Verbindungen eignen sich auch als p38 Kinase-
Inhibitoren.
Andere Heteroarylharnstoffe, die p38 Kinase inhibieren sind in der WO
02/85859 beschrieben.
5
STAND DER TECHNIK
In der WO 02/44156 sind andere Benzimidazol-Derivate als TIE-2
und/oder VEGFR2-lnhibitoren beschrieben. In der WO 99/32436 sind
1 0 substituierte Phenyiharnstoffe als Raf-Kinase-lnhibitoren offenbart. Aus
der WO 02/062763 und der WO 02/085857 kennt man Chinolyl- ,
Isochinolyl- und Pyridylharnstoffderivate als Raf-Kinase-lnhibitoren.
Heteroarylharnstoffe als p38-Kinase-lnhibitoren sind in der WO 02/85859
beschrieben. In der WO 00/42012 sind co-Carboxyaryl-diphenyl-harnstoffe
1 5 als Raf-Kinase-lnhibitoren und in der WO 00/41 698 als p38-Kinase-
Inhibitoren beschrieben. Andere Aryl- und Heteroaryl-substituierte
heterocyclische Harnstoffe sind in WO 99/32455 als Raf-Kinase-
Inhibitoren und in WO 99/32110 als p38-Kinase-lnhibitoren offenbart.
Andere Diphenylharnstoffderivate kennt man aus der WO 99/32463.
20 Substituierte heterocyclische Harnstoffderivate als p38-Kinase-lnhibitoren
sind in der WO 99/321 1 1 offenbart.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
25 Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
30
WO 2005/042520
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worin
R 1 , R 1 jeweils unabhangig voneinander fur Hal, A, OH, OA, SA,
SO a H, S0 2 A, S0 3 H, S0 3 A, CN, N0 2 , NH 2 , NHA, NAA',
NHCOA, CHO, C(=0)A, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA
Oder CONAA' stehen,
L CH 2 , CH 2 CH 2 , O, S, SO, S0 2 , NH, NA, C=0 oder CHOH
bedeutet,
R 2 unabhangig ausgewahlt ist unter den fur R 1 und R 1
angegebenen Bedeutungen und bevorzugt unabhangig
ausgewahlt ist unter Hal, A, OH, OA, CN, COOH, COOA,
CONH 2l CONHA oder CONAA',
E, G, M,
Q und U jeweils unabhangig voneinder fur ein C-Atom oder ein
N-Atom stehen,
A, A' unabhangig voneinander ausgewahlt sind unter
unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl mit 1-10 C-
Atomen, unsubstituiertem oder substituiertem Cycioalkyl mit
3-10 C-Atomen, unsubstituiertem oder substituiertem
Alkoxyalkyl mit 2-12 C-Atomen, unsubstituiertem oder
substituiertem Aryl mit 6-14 C-Atomen, unsubstituiertem oder
substituiertem Arylalkyl mit 7-1 5 C-Atomen, unsubstituiertem
oder substituiertem, gesattigtem, ungesattigtem oder
aromatischem Heterocyclyl mit 2-7 C-Atomen und 1-3
Heteroatomen, ausgewahlt unter N, O und S, oder
unsubstituiertem oder substituiertem, gesattigtem,
ungesattigtem oder aromatischem Heterocyclylalkyl mit 3-10
C-Atomen und 1-3 Heteroatomen, ausgewahlt unter N, O und
S,
Hal F, CI, Br oder I,
m, p, q jeweils unabhangig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4, und
n 1,2 oder 3,
bedeuten,
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sowie ihre pharrnazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo-
isomere, einschlie&lich deren Mischungen in alien Verhaltnissen.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen
5 (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren
sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der
Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Losungsmittelmolekuien
an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen
Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder
10 Alkoholate.
Unter pharrnazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die
Salze der erfindungsgemalJen Verbindungen als auch sogenannte
Prodrug-Verbindungen.
15
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen,
Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die
im Organ ismus rasch zu den wirksamen erfindungsgema&en
Verbindungen gespalten werden.
20 Hierzu gehoren auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungs-
gema&en Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115 , 61-67 (1995)
beschrieben ist.
Der Ausd ruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels
25 oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder
medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen
hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder
erstrebt wird.
30 Daruberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge"
eine Menge, die T vergiichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese
Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat:
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verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prevention oder Beseitigung einer
Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines
Leidens, einer Storung oder von Nebenwirkungen oder auch die
Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder
5 einer Storung.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge n umfalit auch die
Mengen, die wirkungsvol! sind, die normaie physiologische Funktion zu
erhohen.
10
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemaSen
Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im
Verhaltnis 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000.
Besonders bevorzugt handelt es sich dabei urn Mischungen stereo-
1 5 isomerer Verbindungen.
Fur alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. R 1 f gilt, daS deren
Bedeutungen unabhangig voneinander sind.
20 Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R 1 , L, R 1 ', R 2 , m,
p und q vorzugsweise die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen,
falls nicht ausdrucklich etwas anderes angegeben ist
*
Vor- und nachstehend sind die Reste A' vorzugsweise unabhangig
25 voneinander unter den fur die Reste A angegebenen Bedeutungen
ausgewahlt, falls nicht ausdrucklich etwas anderes angegeben ist.
In der Definition von A ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt (linear) oder
verzweigt, hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome und kann
30 substituiert sein. In der Definition von A ist substituiertes Alkyl ein Alkyl-
Rest wie in diesem Abschnitt beschrieben, der 1-7, bevorzugt 1-5 und
besonders bevorzugt 1-3 Substituenten aufweist, die vorzugsweise
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ausgewahlt sind unter Hal, insbesondere CI und F, OH, OAlkyl, NH 2 und
N(Alkyl)2, worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie
vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist. In der Definition von A
bedeutet substituiertes Alkyl besonders bevorzugt einen wie vorstehend
5 beschriebenen Alkylrest, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor
ersetzt sind, z. B. einen perch lorierten oder perfluorierten Alkylrest. Solche
Fluor- und/oder Chlor-substituierten Aikylreste weisen vorzugsweise 1, 2,
3, 4 oder 5 C-Atome auf. Bevorzugt als Fluor- und/oder Chlor-substituierte
Aikylreste sind perfluorierte Aikylreste, insbesondere Trifluormethylreste.
1 0 Besonders bevorzugt bedeutet unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl
Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder
tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1- , 1,2- oder
2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl,
1,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl,
15 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2, 2-Tri-
methylpropyl, weiter besonders bevorzugt Trifluormethyl. Ganz besonders
bevorzugt bedeutet Alkyl einen Alkylrest mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
der wie vorstehend beschrieben chloriert und/oder fluoriert sein kann, und
ist insbesondere ausgewahlt unter Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
20 Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl,
Pentafluorethyl und 1 ,1,1-Trifluorethyl.
In der Definition von A ist unsubstituiertes Cycloalkyl vorzugsweise
ausgewahlt unter Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder
25 Cycloheptyl. In der Definition von A ist substituiertes Cycloalkyl ein
Cycloalkyl-Rest wie vorstehend beschrieben, der 1-7, bevorzugt 1-5 und
besonders bevorzugt 1-3 Substituenten aufweist, die vorzugsweise
ausgewahlt sind unter Hal, insbesondere CI und F, OH, OAlkyl, NH 2 und
N(Alkyl) 2 , worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie
30 vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist.
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In der Definition von A ist unsubstituiertes Alkoxyalkyl ein Rest der Formel
CuH 2 u+rO-(CH 2 )v, worin u und v jeweils unabhangig voneinander 1 bis 6
bedeuten. Bevorzugt steht der Rest C u H 2 u+i fur einen wie vorstehend
beschriebenen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest. Besonders
5 bevorzugt ist u = 1 oder 2 und v = 1 , 2, 3 oder 4. In der Definition von A ist
substituiertes Alkoxyalkyl ein Alkoxyalkyl-Rest wie vorstehend
beschrieben, der 1-7, bevorzugt 1-5 und besonders bevorzugt 1-3
Substituenten aufweist, die vorzugsweise ausgewahlt sind unter Hal,
insbesondere CI und F, OH, OAlkyI, NH 2 und N(AIkyl) 2 , worin Alkyl wie
10 vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes
unsubstituiertes Alkyl ist.
Im Rahmen dieser Erfindung ist Alkylen vorzugsweise ein unverzweigter
oder verzweigter divaienter Kohlenwasserstofferest mit 1-10 C-Atomen,
15 bevorzugt 1 -4 C-Atomen, der gegebenenfalls 1-7, bevorzugt 1-5 und
besonders bevorzugt 1-3 Substituenten aufweisen kann, die vorzugsweise
ausgewahlt sind unter Hal, insbesondere CI und F, OH, OAlkyI, NH 2 und
N(AIkyl) 2) worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie
vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist. Vorzugsweise steht
20 unsubstituiertes Alkylen fur Methylen, Ethylen, n-Propylen, Isopropylen
oder n-Butylen und insbesondere fur Methylen oder Ethylen.
In der Definition von A ist unsubstituiertes Aryl vorzugsweise ein
Benzolring, z.B. ein Phenylrest, oder ein System aus Benzolringen, wie
25 zum Beispie! Anthracen-, Phenanthren- oder Napthafen-Ringsysteme bzw.
-Reste. In der Definition von A ist substituiertes Aryl ein Aryl-Rest wie
vorstehend beschrieben, der 1-7, bevorzugt 1-5 und besonders bevorzugt
1-3 Substituenten aufweist, die vorzugsweise ausgewahlt sind unter Hal,
insbesondere CI und F, OH, OAlkyI, NH 2 und N(AIkyI) 2 , worin Alkyl wie
30 vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes
unsubstituiertes Alkyl ist.
WO 2005/042520
-25 -
PCT/EP2004/011550
In der Definition von A ist unsubstituiertes ArylalkyI ein Arylrest wie
obenstehend definiert, verbunden mit einem Alkylen-Rest wie
obenstehend definiert. Beispiele fur bevorzugte unsubstituierte Arylaikyl-
Reste sind Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyi und Phenylbutyl und
5 insbesondere Benzyl und Phenethyl. In der Definition von A ist
substituiertes ArylalkyI ein Arylalkyl-Rest wie vorstehend beschrieben, der
1-7, bevorzugt 1-5 und besonders bevorzugt 1-3 Substituenten aufweist,
die vorzugsweise ausgewahlt sind unter Hal, insbesondere CI und F, OH,
OAlkyl, NH 2 und N(Alkyl) 2 , worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und
1 0 bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist.
In der Definition von A ist unsubstituiertes gesattigtes, ungesattigtes oder
aromatisches Heterocyclyl ein heterocyclischer Rest mit 2-7 C-Atomen und
1-3 Heteroatomen, ausgewahlt unter N, O und S. Beispiele fur
15 bevorzugtes unsubstituiertes gesattigtes Heterocyclyl sind 1-Piperidyl,
1-Piperazyl, 4-Morpholinyl, 1-PyrroIidinyl, 1-Pyrazolidinyl, 1-lmidazolidinyl,
Tetrahydrofuran-2-yl und Tetrahydrofuran-3-yl. Beispiele fur
unsubstituiertes, ungesattigtes oder aromatisches Heterocyclyl sind
Thiophen-2-yl und Thiophen-3-yl, Furan-2-yl und Furan-3-yi, Pyrrol-2-yl
20 und Pyrrol-3-yl, 2-, 3- und 4-Pyridyl, 2-, 4- und 5-Oxazolyl, 2-, 4- und 5-
Thiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2- und 4-Pyridazyl, 2-, 4- und 5-
Pyrimidyl, sowie 2- und 3-Pyrazinyl. In der Definition von A ist
substituiertes gesattigtes, ungesattigtes oder aromatisches Heterocyclyl
ein heterocyclischer Rest wie vorstehend beschrieben, der 1-7, bevorzugt
25 1-5 und besonders bevorzugt 1-3 Substituenten aufweist, die
vorzugsweise ausgewahlt sind unter Hal, insbesondere CI und F, OH,
OAlkyl, NH 2 und N(Alkyl) 2 , worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und
bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist.
Beispiele fur substituiertes, gesattigtes, ungesattigtes oder aromatisches
30 Heterocyclyl und insbesondere substituiertes gesattigtes Heterocyclyl sind
1-(4-Methyl)-piperazyl, 4-Methylpiperazin-1-ylamin, 1 -(2-Methyl)-
pyrazolidiiiyl und 1-(3-Methyl)-imidazolidinyl.
WO 2005/042520
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PCTYEP2004/0 11550
In der Definition von A ist unsubstituiertes Heterocyclylalkyl ein
Heterocyclyl-Rest wie obenstehend definiert, verbunden mit einem
Alkylen-Rest wie obenstehend definiert. In der Definition von A ist
5 substituiertes Heterocyclylalkyl ein Heterocyclylalkyl-Rest wie vorstehend
beschrieben, der 1-7, bevorzugt 1-5 und besonders bevorzugt 1-3
Substituenten aufweist, die vorzugsweise ausgewahlt sind unter Hal,
insbesondere CI und F, OH, OAlkyl, NH 2 und N(Alkyl) 2 , worin Alkyl wie
vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes
10 unsubstituiertes Alkyl ist.
Die in den vorstehenden Absatzen in der Definition von A gemachten
Aussagen und angegebenen Bedeutungen gelten bevorzugt entsprechend
auch in der Defintion von A'.
15
R 1 ist vorzugsweise ausgewahlt unter A, wobei A wie vorstehend definiert
ist und hier bevorzugt fur unsubstituiertes und/oder substituiertes Alkyl und
insbesondere fur Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-
Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, und/oder
20 1,1 ,1-Trifluorethyl steht, COOH, COOA; worin A wie vorstehend definiert
ist und bevorzugt fur unsubstituiertes oder substituiertes, besonders
bevorzugt unsubstituiertes Alkyl und insbesondere fur Methyl oder Ethyl
steht, S0 2 A, worin A wie vorstehend definiert ist und bevorzugt fur
unsubstituiertes oder substituiertes, besonders bevorzugt unsubstituiertes
25 Alkyl und insbesondere fur Trifluormethyl, Methyl oder Ethyl steht, CN,
N0 2 , Hal, insbesondere F, CI und/oder Br, und C(=0)A, worin A wie
vorstehend definiert ist und bevorzugt fur unsubstituiertes oder
substituiertes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes, bevorzugt
unsubstituiertes, gesattigtes, ungesattigtes oder aromatisches, bevorzugt
30 ungesattigtes oder aromatisches, Heterocyclyl und insbesondere fur
Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl steht.
WO 2005/042520
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PCTYEP2004/0 11550
Besonders bevorzugt ist R 1 ausgewahlt unter F, CI, Br, Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert-Butyl, Trifluormethyl,
Pentafluorethyl, 1 ,1 ,1-Trifluorethyl, CN, N0 2) COOH, COOCH 3 ,
COOCH2CH3, SO2CH3, SO2CF3 und C(=0)A, worin A fur Thiophen-2-yl
5 steht.
Besonders bevorzugt ist R 1 ausgewahlt unter Methyl, Trifluormethyl, F, CI,
Br, CN, N0 2 , COOH, COOCH 3 , S0 2 CH 3 und C(=0)A, worin A fur
Thiophen-2-yl steht.
10
In einer bevorzugten Ausfiihrungsform ist R 1 ausgewahlt unter Methyl,
Trifluormethyl, F, CI und Br.
In einer weiteren bevorzugten Ausfiihrungsform ist R 1 ausgewahlt unter
15 CN, N0 2 , COOH, COOCH3, SO2CH3 und C(=0)A, worin A fur Thiophen-2-
yl steht.
R 1 ist vorzugsweise ausgewahlt unter A, wobei A wie vorstehend definiert
ist und hier bevorzugt fur unsubstituiertes und/oder substituiertes Alkyl und
20 insbesondere fur Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-
Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, und/oder
1,1,1-Trifluorethyl steht, COOH, COOA, worin A wie vorstehend definiert
ist und bevorzugt fur unsubstituiertes oder substituiertes, besonders
bevorzugt unsubstituiertes Alkyl und insbesondere fur Methyl oder Ethyl
25 steht, CN, N0 2) Hal, insbesondere F, CI und/oder Br.
R 1 ' ist besonders bevorzugt ausgewahlt unter unsubstituiertem oder
substituiertem Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl,
30 Pentafluorethyl, 1,1,1-Trifluorethyl, und Halogen, insbesondere F, CI
und/oder Br. Ganz besonders bevorzugt ist R 1 ' ausgewahlt unter Methyl,
Ethyl, Propyl, Fluor und Brom.
WO 2005/042520
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PCTYEP2004/0 11550
L bedeutet vorzugsweise O, S oder CH 2 , besonders bevorzugt O.
R 2 ist vorzugsweise ausgewahlt unter A, wobei A wie vorstehend definiert
5 ist und hier bevorzugt fur unsubstituiertes und/oder substituiertes Alkyl und
insbesondere fur Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-
Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, und/oder
1,1,1-Trifluorethyl steht, Hal, insbesondere F, CI und/oder Br, CN, N0 2 ,
COOH, CONH 2 , NH 2 , sowie NHA, NAA', COOA , CONHA und CONAA',
1 0 worin A und A' wie vorstehend definiert sind und bevorzugt fur
unsubstituiertes oder substituiertes, besonders bevorzugt unsubstituiertes
Alkyl und insbesondere fur Methyl Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-
Butyl, tert.-Butyl oder Ethyl stehen.
15 Besonders bevorzugt ist R 2 ausgewahlt unter F, CI, Br, Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl,
Pentafluorethyl, 1,1,1-Trifluorethyl, CN, N0 2 , NH 2 , NHCH 3 , N(CH 3 ) 2 ,
COOH, COOCH3, COOCH2CH3, CONH 2 , CONHCH3, CONHCH2CH3,
CON(CH 3 ) 2 , S0 2 CH 3l und S0 2 CF 3 .
20
Ganz besonders bevorzugt ist R 2 ausgewahlt unter Methyl, Ethyl,
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, NH 2 , CONH 2 , CONHCH 3 ,
CONHCH 2 CH 3 und CON(CH 3 ) 2 .
25 E, G, M, Q and U stehen jeweils unabhangig voneinder fur ein C-Atom
oder ein N-Atom, wobei vorzugsweise wenigstens eins davon, E, G, M, Q
oder U, fur N steht. Bevorzugt stehen eins, zwei oder drei, besonders
bevorzugt eins oder zwei von E, G, M, Q and U fur ein N-Atom. Wenn eins
ausgewahlt unter E, G, M, Q and U fur ein N-Atom steht, steht bevorzugt
30 M, G oder Q fur ein N-Atorn. Wenn zwei ausgewahlt unter E, G, M, Q and
U fur N-Atome stehen, stehen bevorzugt E und M oder U und Q fur N-
Atome.
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PCT/EP2004/011550
Die Substituenten R 2 binden bevorzugt an Kohlenstoffatome. Wenn eins
oder mehrere von E, G, M, Q und U fur C-Atome stehen, ist jedes C-Atom
daher vorzugsweise ausgewahlt unter CH oder CR 2 , wobei R 2 an jedem
5 CR 2 unabhangig ausgewahlt ist.
Der an L gebundene, E, G, M, Q und U enthaltende aromatische oder
bevorzugt heteroaromatische Rest ist daher vorzugsweise ausgewahlt
unter Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyi, bevorzugt
1 0 1 ,2,4-Triazinyl und 1 ,3,5-TriazinyI, besonders bevorzugt unter Pyridyl,
Pyrimidyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl und insbesondere unter Pyridyl und
Pyrimidyl, der gegebenenfalls 1, 2 oder 3, bevorzugt keinen, einen oder
zwei unabhangig voneinander ausgewahlte Substituenten R 2 aufweist, die
vorzugsweise an ein C-Atom der vorstehend genannten aromatischen
15 oder heteroaromatischen Reste gebunden sind.
Bevorzugt ist m oder p oder q von 0 verschieden. Besonders bevorzugt ist
m von 0 verschieden und zusatzlich p oder q von 0 verschieden.
Besonders bevorzugt ist m von 0 verschieden und zusatzlich p oder q von
20 0 verschieden.
m bedeutet vorzugsweise 1 , 2 oder 3 und besonders bevorzugt 2 oder 3.
p bedeutet vorzugsweise 0 oder 1 und besonders bevorzugt 0.
q bedeutet vorzugsweise 0, 1 oder 2, besonders bevorzugt 0 oder 1, oder
25 ebenfalls bevorzugt 1 oder 2.
Bevorzugt sind fernerVerbindungen wie vorstehend/nachstehend
beschrieben, worin
R 2 A, COOA, CONA oder CONH 2 , und
30 q 0,1 oder 2
bedeutet,
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PCT/EP2004/011550
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo-
isomer, einschlieRlich deren Mischungen in alien Verhaltnissen.
Vorzugsweise ist in den Verbindungen der Formel 1 die Gruppe
ausgewahlt unter
N
L —f^ N . L (f \ und L— f >N
(R 2 ) q ( R2 )q ( R2 )q
worin L, R 2 und q die vorstehend/nachstehend angegeben Bedeutungen
haben. Bervorzugt ist q hierbei ausgewahlt unter 0 und 1, oder ebenfalls
bevorzugt ausgewahlt unter 1 und 2.
Besonders bevorzugt ist in den Verbindungen der Formel I die Gruppe
ausgewahlt unter
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PCT/EP2004/011550
worin L die vorstehend/nachstehend angegebe Bedeutung hat,
und insbesondere ausgewahlt unter
10
worin L die vorstehend/nachstehend angegebe Bedeutung hat.
Vorzugsweise ist in den Verbindungen der Formel I die Gruppe
20 E— G
U=Q
(R 2 ),
nicht anelliert, das hei&t, der sechs-gliedrige aromatische, E, G, M, Q und
25 U enthaltende Ring ist vorzugsweise nicht anelliert, sondern stellt
bevorzugt einen monocyclischen aromatischen und insbesondere einen
monocyclischen heteroaromatischen Ring dar, da der Rest R oder die
Reste R 2 vorzugsweise nicht fur Anellanden bzw. anellierende Reste
stehen.
30
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PCT/EP2004/011550
Besonders bevorzugt als Verbindungen der Formel I sind Verbindungen
der Formel la
worin R a und R unabhangig voneinander ausgewahlt sind unter den fur R
angegeben Bedeutungen und besonders bevorzugt unter den fur R als
bevorzugt, besonders bevorzugt oder insbesondere bevorzugt angegeben
Bedeutungen. Besonders bevorzugt ist in den Verbindungen der Formel la
einer der beiden Reste R a oder R b von H verschieden oder beide Reste R a
und R b von H verschieden. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der
Formel la, worin R a = CI und R b = CF 3 ; R a = H und R b = CF 3 ; R a = H und
R b = CH 3 ; R a = CH 3 und R b = CH 3 ; R a = CI und R b = CI; R a = CI und R b = H;
R a = CI und R b = CH 3 ; R a = H und R b = N0 2 ; R a = H und R b = CN; R a = H
und R b = COOH; R a = H und R b = COOCH 3 ; R a = H und R b = Thiophen-2-
yl-carbonyl; und/oder R a = H und R b = NH 2 .
Besonders bevorzugt als Verbindungen der Formel I sind Verbindungen
25
der Formel lb
R'
R
N
N
H
H
N
lb
30
(R r )
E
-G
(R 2 ),
M
/
U=Q
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PCT/EP2004/011550
worin R c unci R d unabhangig voneinander ausgewahlt sind unter den fur R 1
angegeben Bedeutungen und besonders bevorzugt unter den fur R 1 ais
bevorzugt, besonders bevorzugt oder insbesondere bevorzugt angegeben
5 Bedeutungen. Besonders bevorzugt ist Besonders bevorzugt ist in den
Verbindungen der Formel lb einer der beiden Reste R c oder R d von H
verschieden oder beide Reste R c und R d von H verschieden. Besonders
bevorzugt sind Verbindungen der Formel lb, worin R = CH 3 und R = CI;
R c = CH 3 und R d = H; und/oder R c = CH 3 und R d = CH 3 .
10
Besonders bevorzugt als Verbindungen der Formel I sind Verbindungen
der Formel Ic
15
20
Ic
worin R e und R f unabhangig voneinander ausgewahlt sind unter H und den
fur R 1 angegeben Bedeutungen und besonders bevorzugt unter H und den
far R 1 als bevorzugt, besonders bevorzugt oder insbesondere bevorzugt
angegeben Bedeutungen. Besonders bevorzugt ist Besonders bevorzugt
ist in den Verbindungen der Formel Ic einer der beiden Reste R e oder R
von H verschieden oder beide Reste R e und R f von H verschieden.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ic, worin R e = Br und
R f = CF 3 ; R e = CI und R f = CF 3 ; R e = CF 3 und R f = CF 3 ; R e = F und R f =
CF 3 ; R e = S0 2 CH 3 und R f = CI; R e = S0 2 CH 3 und R f = COOCH 3 ; R e = CH 3
und R f = CI; R e = CI und R f = H; R e = CI und R f = CH 3 ; R e = H und R f =
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PCT/EP2004/011550
N0 2 ; R e = H und R f = CN; R e = H und R f = COOH; R e = H und R f =
COOCH 3 ; R e = H und R f = Thiophen-2-yI-carbonyl; oder R e = H und R f =
NH 2 . Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ic, worin
R e = Br und R f = CF 3 ; R e = CI und R f = CF 3 ; R e = CF 3 und R f « CF 3 ; R e = F
5 und R f = CF 3 ; R e = S0 2 CH 3 und R f = CI; R e = CI und R f = H; R e = CI und R f
= CH 3 ; R e = H und R f = N0 2 ; R e = H und R f = CN; R e = H und R f = COOH;
R e = H und R f = COOCH 3 ; R e = H und R f = Thiophen-2-yl-carbonyl; oder
R e = H und R f = NH 2 . Ebenfalls ganz besonders bevorzugt sind
Verbindungen der Formel Ic, worin R e = SO a CH 3 und R f = COOCH 3 ;
10 und/oder R e = CH 3 und R f = CI.
In den Verbindungen der Formeln la, lb und/oder Ic haben R 1 , p L, E, G,
M, Q, U, R 2 und q die vorstehend/nachstehend angegeben Bedeutungen.
1 5 Eine Bezugnahme auf die Verbindungen der Formel I schlie&t die
Bezugnahme auf alle dazugehoren Subformeln und/oder Teilformeln,
insbesondere die Subformeln la, lb und/oder Ic sowie vorzugsweise die
Teilformeln l.l) bis 1.12), ein, sofern nichts anderes angegeben ist.
20 Die Verbindungen der Formel I konnen ein oder mehrere chirale Zentren
besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen.
Die Formel I umschliefit alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni-
25 gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten
Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen konnen durch die folgenden
Teilformeln 1.1) bis 1.12) ausgedruckt werden, die der Formel I entsprechen
und worin die nicht naher bezeichneten Reste die bei der Formel I
30 angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
WO 2005/042520
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PCT/EP2004/011550
in 1.1) R 1 unabhangig voneinander A oder Hal, bevorzugt Alkyl
oder Hal, und
m 1,2 oder 3
bedeutet;
in L2) R 1 unabhangig voneinander CH 3 , CF 3 , F oder Br, und
m 1,2 oder 3
bedeutet;
in I.3) R 1 unabhangig voneinander CN, COOH, COOA, S0 2 A,
S0 3 A, C(=0)A, NH 2 , NHA oder N0 2 , und
m 1,2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2
bedeutet;
in I.4) R 1 unabhangig voneinander CN, COOH, COOAIkyl,
S0 2 AlkyI, S0 3 Alkyl, NH 2 , NHAikyl, C(=0)Alkyl,
C(=0)HeterocycIyi oder N0 2 , und
m 1,2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2
bedeutet;
in I.5) R 1 unabhangig voneinander Hal, Alky!, CN, COOH,
COOAIkyl, S0 2 Alkyl, S0 3 Alkyl, NH 2 , NHAikyl,
C(=0)Alkyl, C(=0)Heterocyclyl oder N0 2 ,
m 1,2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2
R r Hal oder A, bevorzugt Hal oder Alkyl, und
p 0 oder 1
bedeutet;
in I.6) R 1 unabhangig voneinander Hal, Alkyl, CN, COOH,
COOAIkyl, S0 2 Alkyl, S0 3 Aikyl, NH 2 , NHAikyl,
C(=0)Alkyl, C(=0)Heterocyc!yl oder N0 2)
m 1,2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2,
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PCT/EP2004/011550
R 1 '
P
L
bedeutet;
Hal oder A, bevorzugt Hal oder Alkyl,
0 oder 1, und
O, S oder CH 2 , bevorzugt O oder CH 2 ,
in L7) R 1
m
R 1 '
P
L
bedeutet;
unabhangig voneinander Hal, Alkyl, CN, COOH,
COOAIkyI, S0 2 Alkyi, S0 3 AIkyl, NH 2 , NHAIkyl,
C(=0)Alkyl, C(=0)Heterocyciyl oder NO Zj
1 , 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2,
Hal oder A, bevorzugt Hal oder Alkyl,
0 oder 1 , und
O, S oder CH 2) bevorzugt O oder CH 2 ,
in I.8) R 1
m
R
P
L
R :
v
unabhangig voneinander Hal, Alkyl, CN, COOH,
COOAIkyI, S0 2 Alkyl, S0 3 Alkyl, NH 2 , NHAIkyl,
C(=0)Alkyl, C(=0)Heterocyclyl oder N0 2 ,
1 , 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2,
Hal oder A, bevorzugt Hal oder Alkyl,
Ooderl,
O, S oder CH 2 , bevorzugt O oder CH 2 ,
A, COOA, CONHAoder CONH 2) bevorzugt
COOAIkyI, CO NHAIkyl oder CONH 2) und
0, 1 oder 2
bedeutet;
in 1. 9) R'
m
R
P
v
unabhangig voneinander Hal, Alkyl, CN, COOH,
COOAIkyI, S0 2 Alkyi, S0 3 Alkyl, NH 2 , NHAIkyl,
C(=0)Alkyl, C(=0)Heterocyclyl oder N0 2)
1 , 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2,
Hal oder A, bevorzugt Hal oder Alkyl,
0 oder 1 ,
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L O, S oder CH 2 , bevorzugt O oder CH 2 ,
R 2 A, COOA, CONHA oder CONH2, bevorzugt
COOAIkyl, CO NH Alky I oder CONH 2 ,
q 0, 1 oder 2
5 bedeutet, und die Gruppe
10
E— G,
U=Q
(R2)
q
ausgewahlt ist unter
1 5 (R 2 ) q (R 2 >
und L (' ^ N
(R 2 ),
20 worin L, R 2 und q die vorstehend angegeben Bedeutungen
haben;
in 1.10) R 1 ' Ha! oder A, bevorzugt Hal oder Alky I,
p 0 oder 1 ,
25 L O, S oder CH 2 , bevorzugt O oder CH 2 ,
r 2 A, COOA, CONHA oder CONH 2 , bevorzugt
COOAIkyl, CONHAIkyl oder CONH 2 ,
q 0, 1 oder 2
bedeutet, und die Gruppe
30
WO 2005/042520
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PCTYEP2004/0 11550
E— G
M
U=Q
(R 2 ) (
die in 1.9) angegebene Bedeutung hat;
in 1.1 1) L O, S Oder CH 2 , bevorzugt O oder CH 2 ,
R 2 A, COOA, CON HA oder CONH 2 , bevorzugt
COOAIkyl, CO NH Alky I oder CONH 2 ,
10 q 0,1 oder 2
bedeutet, und die Gruppe
E G,
M
15 U_Q (R 2 ),
die in 1. 9) angegebene Bedeutung hat;
in 1.12) R 2 A, COOA, CONHA, oder CONH 2 , bevorzugt
20 COOAIkyl, CONHAIkyl oder CONH 2)
q 0, 1 oder 2
bedeutet, und die Gruppe
E— G
25 L \
U=Q
(R 2 )<
die in 1. 9) angegebene Bedeutung hat;
30
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo-
isomere, einschlieRlich deren Mischungen in alien Verhaltnissen.
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PCTYEP2004/0 11550
Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemaBen Verbindungen
ausgewahlt unter den Verbindungen (1) bis (41):
10
(1)
O
(5-Chlor-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-
phenyl]-amin
15
(2)
[4-(Pyridin-4-yloxy)-phenyl]-(6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-
amin
20
25
(3)
O
N
H 3 C
N
H
N
H
(6-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin
30 ( 4 )
o
N
(5-Chlor-4-methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-
amin
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PCTYEP2004/0 11550
(5)
(4-Brom-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)
phenyl]-amin
10
15
(6)
(4-Brom-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-
phenyl]-amin
20
(7)
O
H 3 C
N
H
N
H
N
(5,6-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin
25
(8)
(5-Chlor-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazpl-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy>
phenyl]-amin
30
WO 2005/042520
-41 -
PCTYEP2004/0 11550
10
o
CI
N
(9)
CI
N
H
N
H
N
(5,6-Dichlor-1H-benzimidazol-2-ylH4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin
O
CI
N
(10)
CI
N
H
N
(5,6-Dichlor-1H-benzimidazol-2-ylH4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-arnin
15
O
CI
N
\>— N
7 H
N
(11)
N
H
(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin
20
25
30
O
CI
N
(12)
N
H
^ — N
H
N
(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin
CH.
O
N
(13)
N
H
V-N
H
N
(4-Methyl-1H-benzimidazol-2-y!)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin
WO 2005/042520
-42 -
PCTYEP2004/0 11550
(14)
(4-Chlor-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy>
phenyl]-amin
10
15
(15)
(4-Chlor-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-y!oxy)-
phenyl]-amin
20
(4,5-Dimethyl-1H-benzimtdazol-2-y]H4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin
25
(5-Chlor-6-methyl-1H-benzimidazol-2-yI)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-
amin
30
WO 2005/042520
-43-
PCTYEP2004/0 11550
o
(18)
H 3 C
N
H
N
(5-Chlor-6-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-
amin
(19)
(4,6-Bis-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)
phenyl]-amin
(20)
(4,6-Bis-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)
phenyl]-amin
(21)
[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]-(6-trifluormethyI-1H-benzimidazol-2-yl)-
amin
WO 2005/042520
PCTYEP2004/0 11550
(6-Methyl-1H-benzimida2ol-2-yI)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin
CH
H 3 C
O
N
(23)
N
H
^ — N
H
N
(4,5-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin
CH-
CI
N
o
(24)
N
H
N
(5-ChIor-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-
amin
CH.
O
N
N
(25)
V> [y|
N
(4-Methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin
O
(26)
H 3 C
H 3 C
N
N
H
V\ fyj
H
N
(5,6-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin
WO 2005/042520
-45 -
PCTYEP2004/0 11550
CH.
(27) 3
(4-Brom-6-trifIuormethyl-1H-benzimidazoI-2-yl)-[4-(2,6-dimethyl-
pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-amin
(28)
444-(Brom-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-ylamino)-phenoxy]-
pyridin-2-carbonsaure methylamid
\
(29)
N
2-[4-(Pyridin-4-yIoxy)-phenylamino]-3H-benzimidazol-5-carbonitril
NH,
(30) 3
[4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-phenyI]-(4-brom-6-
trifluormethyt-1H-benzimidazol-2-yl)-amin
WO 2005/042520
-46-
PCTYEP2004/0 11550
F P
(31) 3
(4-Chlor-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(2,6-dimethyl-
pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-amin
F F
(32) 3
[4-(2-Amino-6-methyl-pyrirnidin-4-yloxy)-phenyl]-(4-chlor-6-
triffuormethyI-1H-benzimidazol-2-yl)-amin
(33)
(6-Nitro-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin
N
(34)
2-[4-(Pyridin-4-yloxy)-phenylamino]-3H-benzimidazol-5-carbonsaure
WO 2005/042520
-47-
PCTYEP2004/0 11550
methyl ester
10
15
20
(35)
2^4-(Pyridin-4-yIoxy)-phenylamino]-3H-benzimidazol-5-carbonsaure
(36)
7-Methanesulfonyl-2-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenylamino]-3H-
benzimidazol-5-carbonsaure methyl ester
25
(37)
(4-Fluor-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy>
phenyl]-amin
30
WO 2005/042520
-48 -
PCTYEP2004/0 11550
CH
(38) " 3
[4-(2,6-Dimethyi-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-(4-fluor-6-trifluormethyl-
1 H-benzimidazol-2-yl)-amin
NH.
(39) - 3
[4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-(4-fluor-6-
trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-amin
(40)
CH.
4^4_[6-(i-Thiophen-2-yl-methanoyl)-1H-benzinriidazol-2-ylamino]-
phenoxy}-pyridin-2~carbonsaure methylamid
N
H 2 N
H
N
N
H
V %
\
(41)
O — (\ !
N
N 2 -[4-(Pyridin-4-yloxy)-phenyl]-3H-benzimidazol-2,5-diamin
WO 2005/042520
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PCT/EP2004/011550
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre
Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Forme! I
wie vorstehend/nachstehend beschrieben sowie ihrer pharmazeutisch
5 verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch
gekennzeichnet, daB man
eine Verbindung der Formel II
worin R 1 und m die vorstehend/nachstehend angegebenen Bedeutungen
15 haben,
mit einer Verbindung der Formel III
worin R 1 ', L, E, G, M, Q, U, R 2 und q die vorstehend/nachstehend
angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, gegebenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I isoliert
und/oder eine Base oder Saure der Formel I in eines ihrer Salze
umwandelt.
WO 2005/042520
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PCT/EP2004/011550
Die erfindungsgemaSen Verbindungen und auch die Ausgangsstoffe zu
ihrer Herstellung werden im ubrigen nach an sich bekannten Methoden
hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag,
5 Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die fur
die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man
auch von an sich bekannten, hier nicht naher erwahnten Varianten
Gebrauch machen.
1 0 Die Ausgangsstoffe konnen, falls erwunscht, auch in situ gebildet werden,
so daft man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort
weiter zu den erfindungsgema&en Verbindungen umsetzt.
Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise erhalten, indem man
15 Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Losungsmittel, in
Gegenwart eines Kupplungsreagenzes wie z.B. N,N'-Diisopropyl-
carbodiimid.
20 Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen
einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0°
und 200°, normalerweise zwischen 20° und 150° und insbesondere
zwischen 20° und 130°.
25 Als inerte Losungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichiorethyien, I^-Dichlorethanjetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder
Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol,
n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether,
30 Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol-
monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol),
Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon;
WO 2005/042520
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PCTYEP2004/0 11550
Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF);
Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefel-
kohlenstoff; Carbonsauren wie Ameisensaure oder Essigsaure; Nitrover-
bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder
5 Gemische der genannten Losungsmittel.
Die Ausgangsverbindungen sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so
konnen sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Thioisocyanate der Formel 111 werden vorzugsweise aus den
1 0 entsprechenden Anilinderivaten durch Umsetzung mit beispielsweise 1,1'-
thiocarbonyldiimidazol.
Eine Base der erfindungsgema&en Verbindungen kann mit einer Saure in
das zugehorige Saureadditionssalz ubergefuhrt werden, beispielsweise
15 durch Umsetzung aquivalenter Mengen der Base und der Saure in einem
inerten Losungsmittel wie Ethanol und anschlie&endes Eindampfen. Fur
diese Umsetzung kommen insbesondere Sauren in Frage, die physio-
logisch unbedenkliche Salze liefern. So konnen anorganische Sauren
verwendet werden, z.B. Schwefelsaure, Salpetersaure, Halogenwasse-
20 rstoffsauren wie ChlorwasserstoffsSure oder Bromwasserstoffsaure,
Phosphorsauren wie Orthophosphorsaure, Sulfaminsaure, ferner
organische Sauren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische,
aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon-
oder Schwefelsauren, z.B. Ameisensaure, Essigsaure, Trifluoressigsaure,
25 Propionsaure, Pivalinsaure, Diethylessigsaure, Malonsaure, Bernstein-
saure, PimelinsSure, Fumarsaure, Maleinsaure, Milchsaure, Weinsaure,
Apfelsaure, Citronensaure, Gluconsaure, Ascorbinsaure, Nicotinsaure,
Isonicotinsaure, Methan- oder Ethansulfonsaure, Ethandisulfonsaure, 2-
Hydroxyethansulfonsaure, Benzolsulfonsaure, p-Toluolsulfonsaure,
30 Naphthalin-mono- und -disulfonsauren, Laurylschwefelsaure. Salze mit
physiologisch nicht unbedenklichen Sauren, z.B. Pikrate, konnen zur
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PCT/EP2004/011550
Isolierung und /oder Aufreinigung der erfindungsgemaften Verbindungen
verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen
5 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines
Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nicht-
chemischem Wege. Hierbei konnen sie zusammen mit mindestens einem
festen, fliissigen und/oder halbflussigen Trager- oder Hilfsstoff und gege-
benenfalls in Kornbination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen
10 in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind femer Arzneimittel, enthaltend mindestens
eine erfindungsgemaUe Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch
verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomer, einschlie&lich deren
15 Mischungen in alien Verhaltnissen, sowie gegebenenfalls Trager- und/oder
Hiifsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen konnen in Form von Dosiseinheiten, die
eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten,
20 dargereicht werden, Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis
1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg
einer erfindungsgema&en Verbindung enthalten, je nach dem behandelten
Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und
Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen konnen in
25 Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro
Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs-
einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis,
wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines
Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen
30 Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein
bekannten Verfahren herstellen.
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Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung uber
einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem
(einschliefclich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem,
topischem (einschlieBlich buccalem, sublingualem oder transdermalem),
5 vaginalem oder parenteralem (einschlie&Iich subkutanem,
intramuskuiarem, intravenosem oder intradermalem) Wege, anpassen.
Solche Formulierungen konnen mit alien im pharmazeutischen Fachgebiet
bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der
Wirkstoff mit dem bzw. den Tragerstoff(en) oder Hilfsstoff(en)
10 zusammengebracht wird.
An die oraie Verabreichung angepaSte pharmazeutische Formulierungen
konnen als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver
oder Granulate; Losungen oder Suspensionen in walirigen oder
15 nichtwaGrigen Flussigkeiten; elibare Schaume oder Schaumspeisen; oder
OI-in-Wasser-Flussigemulsionen oder Wasser-in-OI-Flussigemulsionen
dargereicht werden.
So laBt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer
20 Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen T nicht-
toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Tragerstoff, wie
z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden herge-
stellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine GroBe zerkleinert
und mit einem in ahnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen
25 Tragerstoff, wie z.B. einem e&baren Kohlenhydrat wie beispielsweise
Starke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungs-
mittel, Dispersionsmittel und Farbstoff konnen ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben
30 beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehullen damit gefullt werden.
Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsaure, Talkum,
Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform
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PCT/EP2004/011550
konnen dem Pulvergemisch vor dem Fullvorgang zugesetzt werden. Ein
Sprengmittel oder Losungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat
oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden , urn die
Verfugbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu
5 verbessern.
AuSerdem konnen, falls gewunscht oder notwendig, geeignete Bindungs-,
Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch
eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehoren Starke,
10 Gelatine, naturliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Su(3»-
stoffe aus Mais, naturliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia,
Traganth oder Natriumaiginat, Carboxymethyizellulose, Polyethylenglykol,
Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmier-
mitteln gehoren Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium-
15 benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln
gehoren, ohne darauf beschranktzu sein, Starke, Methylzellulose, Agar,
Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem
beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken-
verprelit wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden
20 und das Ganze zu Tabletten verpreBt wird. Ein Pulvergemisch wird
hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit
einem Verdunnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und
gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethyizellulose,
einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Losungsverlang-
25 samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem
quaternaren Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit,
Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch lafct
sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Starke-
paste, Acadia-Schleim oder L5sungen aus Zellulose- oder Polymer-
30 materialen benetzt und durch ein Sieb gepre&t wird. Als Alternative zur
Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine
laufen lassen, wobei ungleichmaSig geformte Klumpen entstehen, die in
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Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate konnen mittels Zugabe
von Stearinsaure, einem Stearatsalz, Talkum Oder Mineraloi gefettet
werden, urn ein Kleben an den Tablettengufrformen zu verhindern. Das
gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreBt. Die erfindungs-
5 gemaRen Verbindungen konnen auch mit einem freiflieSenden inerten
Tragerstoff kombiniert und dann ohne Durchfuhrung der Granuiierungs-
oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreRt werden.
Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus
einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymer-
10 material und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen
Beschichtungen konnen Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unter-
schiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu konnen.
Orale Flussigkeiten, wie z.B. Losung, Sirupe und Elixiere, konnen in Form
15 von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daft eine gegebene
Quantitat eine vorgegebene Menge der Verbindung enthalt Sirupe lassen
sich herstellen, indem die Verbindung in einer wafcrigen Losung mit
geeignetem Geschmack gelostwird, wahrend Elixiere unter Verwendung
eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden.
20 Suspensionen konnen durch Dispersion der Verbindung in einem nicht-
toxischen Vehikel formuliert werden. Losungsvermittler und Emulgiermittel,
wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether,
Konservierungsmittel, Geschmackszusatze, wie z.B. Pfefferminzol oder
naturliche Sulistoffe oder Saccharin oder andere kunstliche SuRstoffe, u.a,
25 konnen ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen fur die orale Verabreichung konnen
gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung
laBt sich auch so herstellen, daS die Freisetzung verlangert oder retardiert
30 wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von
partikularem Material in Polymere, Wachs u.a.
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Die erfindungsgema&en Verbindungen sowie Salze, Solvate und
physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von
Liposomenzufuhrsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln,
gro&en unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen.
5 Liposomen konnen aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B.
Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die erfindungsgemafien Verbindungen sowie die Salze, Solvate und
physiologisch funktionellen Derivate davon konnen auch unter
1 0 Verwendung monoklonaier Antikorper als individuelle Trager, an die die
Verbindungsmolekule gekoppelt werden, zugefuhrt werden. Die
Verbindungen konnen auch mit loslichen Polymeren als zielgerichtete
Arzneistofftrager gekoppelt werden. Solche Polymere konnen Polyvinyl-
pyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol,
15 Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin,
substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin konnen die
Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die
zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet
sind, z.B. Polymilchsaure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybutter-
20 saure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyano-
acrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopblymere von
Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermal Verabreichung angepaBte pharmazeutische
25 Formulierungen konnen als eigenstandige Pflaster fur langeren, engen
Kontakt mit der Epidermis des Empfangers dargereicht werden. So kann
beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese
zugefuhrt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)
allgemein beschrieben.
30
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An die topische Verabreichung angepaGte pharmazeutische Verbindungen
konnen als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Losungen,
Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Ole formuliert sein.
5 Fur Behandlungen des Auges oder anderer auSerer Gewebe, z.B. Mund
und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe
oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff
entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren
Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer
1 0 Creme mit einer Ol-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-Ol-Basis
formuliert werden.
Zu den an die topische Appiikation am Auge angepafcten pharma-
zeutischen Formulierungen gehoren Augentropfen, wobei der Wirkstoff in
15 einem geeigneten Trager, insbesondere einem waftrigen Losungsmittel,
gelost oder suspendiert ist.
An die topische Appiikation im Mund angepafJte pharmazeutische
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspulmittel.
20
An die rektale Verabreichung angepaGte pharmazeutische Formulierungen
konnen in Form von Zapfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepalSte pharmazeutische
25 Formulierungen, in denen die Tragersubstanz ein Feststoff ist, enthalten
ein grobes Pulver mit einer TeilchengroBe beispielsweise im Bereich von
20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak
aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation uberdie
Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behalter mit dem
30 Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder
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PCT/EP2004/011550
Nasentropfen mit einer Flussigkeit als Tragersubstanz umfassen
Wirkstofflosungen in Wasser oder Ol.
An die Verabreichung durch Inhalation angepa&te pharmazeutische
5 Formulierungen umfassen feinpartikulare Staube oder Nebel, die mittels
verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit
Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden konnen.
An die vaginale Verabreichung angepaBte pharmazeutische
10 Formulierungen konnen als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten,
Schaurne oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenteral Verabreichung angepa&ten pharmazeutischen
Formulierungen gehoren wafcrige und nichtwa&rige sterile Injektions-
15 ISsungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die
die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden
Empfangers gemacht wird, enthalten; sowie waSrige und nichtwaBrige
sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten
konnen. Die Formulierungen konnen in Einzeldosis- oder Mehrfach-
20 dosisbehaltern, z.B. versiegelten Ampullen und Flaschchen, dargereicht
und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so
daB nur die Zugabe der sterilen Tragerflussigkeit, z.B. Wasser fur
Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist.
RezepturmaBig hergestellte Injektionslosungen und Suspensionen konnen
25 aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, dad die Formulierungen neben den obigen besonders
erwahnten Bestandteilen andere im Fachgebiet ubliche Mittel mit Bezug
auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten konnen; so konnen
30 beispielsweise fur die orale Verabreichung geeignete Formulierungen
Geschmacksstoffe enthalten.
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PCT/EP2004/011550
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der voriiegenden
Erfindung hangt von einer Reihe von Faktoren ab, einschlieBlich z.B, dem
Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der
Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der
Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von
dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirk-
same Menge einer erfindungsgema&en Verbindung fur die Behandlung
von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im
allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Korpergewicht des
Empfangers (Saugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1
bis 10 mg/kg Korpergewicht pro Tag. Somit lage fur einen 70 kg schweren
erwachsenen Sauger die tatsachliche Menge pro Tag fur gewohnlich
zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder
ublicher in einer Reihe von Teiidosen (wie z.B. zwei, drei, vier, funf oder
sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daB die Gesamttagesdosis die
gieiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines
physiologisch funktioneilen Derivats davon kann als Anteii der wirksamen
Menge der erfindungsgemafien Verbindung perse bestimmt werden. Es
lalit sich annehmen, daft ahnliche Dosierungen fur die Behandlung der
anderen, obenerwahnten Krankheitszustande geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimitte! enthaltend mindestens
eine erfindungsgemafie Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch
verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschliefJIich deren
Mischungen in alien Verhaitnissen, und mindestens einen weiteren
Arzn e i m i tte I wi rkstof f .
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten
Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer erfindungsgemaUen Verbindung
und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
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PCT/EP2004/011550
Stereoisomere, einschlieSiich deren Mischungen in alien
Verhaltnissen,
und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
5
Das Set enthalt geeignete Behalter, wie Schachteln oder Kartons,
individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate
Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer
erfindungsgema&en Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch
10 verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschlie&lich deren
Mischungen in alien Verhaltnissen,
und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs geiost
oder in lyophylisierter Form vorliegt.
15 Verwendung
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische
Wirkstoffe fur Saugetiere, insbesondere fur den Menschen, bei der
Behandlung von tyrosinkinasebedingten Krankheiten. Zu diesen
Krankheiten zahlen die Proliferation von Tumorzeilen, die pathologische
Gefafcneubildung (oder Angiogenese), die das Wachstum fester Tumoren
fordert, die GefaRneubildung im Auge (diabetische Retinopathie, alters-
bedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzundung
(Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).
25
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungs-
gema&en Verbindungen und/oder ihre physioiogisch unbedenklichen
Saize und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
oder Vorbeugung von Krebs. Bevorzugte Karzinome fur die Behandlung
stammen aus der Gruppe Hirnkarzinom, Urogenitaltraktkarzinom,
30
Karzinom des lymphatischen Systems, Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom
und Lungenkarzinom. Eine weitere Gruppe bevorzugter Krebsformen sind
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Monozytenleukamie, Lungenadenokarzinom, kieinzellige Lungen-
karzinome, Bauchspeicheldrusenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom.
Ebensfalls umfasst ist die Verwendung der erfindungsgema&en
Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und
Solvate zur Hersteilung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vor-
beugung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist.
Eine derartige Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist, ist eine
Augenkrankheit, wie Retina-Vaskularisierung, diabetische Retinopathie,
altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen.
Die Verwendung von erfindungsgemafcen Verbindungen und/oder ihre
physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Hersteilung eines
Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzundungskrank-
heiten, fallt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Zu
solchen Entzundungskrankheiten zahlen zum Beispiel rheumatoide
Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis, Spat-Typ der Gberempfind-
lichkeitsreaktion und dergleichen.
Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der erfindungsgemaSen Verbindun-
gen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur
Hersteilung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer
tyrosinkinasebedingten Krankheit bzw. eines tyrosinkinasebedingten
Leidens bei einem Saugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken
Saugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch
wirksame Menge einer erfindungsgemaBen Verbindung verabreicht. Die
therapeutische Menge hangt von der jeweiligen Krankheit ab und kann
vom Fachmann ohne alien grolien Aufwand bestimmt werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungs-
gemaBen Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen
Salze und Solvate zur Hersteilung eines Arzneimittels zur Behandlung
oder Vorbeugung von Retina-Vaskularisierung.
Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Augenkrankheiten wie
diabetischer Retinopathie und altersbedingter Makula-Degeneration sind
ebenfalls ein Bestandteil der Erfindung. Die Verwendung zur Behandlung
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oder Vorbeugung von Entziindungskrankheiten wie rheumatoider Arthritis,
Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spat-Typen der Oberempfindlich-
keitsreaktion, sowie die Behandlung oder Vorbeugung von Knochen-
Pathologien aus derGruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis, fallt
5 ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
Der Ausdruck „tyrosinkinasebedingte Krankheiten oder Leiden" bezieht
sich auf pathologische Zustande, die von der Aktivitat einer oder mehrerer
Tyrosinkinasen abhangig sind. Die Tyrosinkinasen sind entweder direkt
oder indirekt an den Signaltransduktionswegen verschiedener Zellaktivi-
10 taten, darunter Proliferation, Adhasion und Migration sowie Differenzierung
beteiiigt. Zu den Krankheiten, die mit Tyrosinkinaseaktivitat assoziiert sind,
zahlen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefalineu-
bildung, die das Wachstum fester Tumore fordert, GefaBneubildung im
Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und
15 dergleichen) sowie Entzundung (Schuppenflechte, rheurnatoide Arthritis
und dergleichen).
Die erfindungsgematJen Verbindungen konnen an Patienten zur Behand-
lung von Krebs verabreicht werden. Die vorliegenden Verbindungen
20 hemmen die Tunnorangiogenese und beeinflussen so das Wachstum von
Turnoren (J. Raketal. Cancer Research, 55:4575-4580, 1995). Die
angiogenesehemmenden Eigenschaften der erfindugsgemaSen Ver-
bindungen eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Formen von
Blindheit, die mit Retina-Gefa&neubildung in Zusarnmenhang stehen.
25 Die ErfindungsgemaBen Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung
bestimmter Knochen-Pathologien wie Osteosarkom, Osteoarthritis und
Rachitis, die auch unter der Bezeichnung onkogene Osteomalazie bekannt
ist (Hasegawa et al., Skeletal Radiol. 28, S.41-45, 1999; Gerber et aL,
Nature Medicine, Bd. 5, Nr. 6, S.623-628, Juni 1999). Da der VEGF durch
30 den in reifen Osteoklasten exprimierten KDR/Flk-1 direkt die
osteoklastische Knochenresorption fordert (FEBS Let. 473:161-164
(2000); Endocrinology, 141:1667 (2000)), eignen sich die vorliegenden
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Verbindungen auch zur Behandlung und Vorbeugung von Leiden, die mit
Knochenresorption in Zusammenhang stehen, wie Osteoporose und
Morbus Paget
Die Verbindungen konnen dadurch, dass sie zerebrale Odeme,
5 Gewebeschadigung und ischamiebedingte Reperfusionsverletzungen
reduzieren, auch zur Verringerung oder Vorbeugung von Gewebeschaden,
die nach zerebralen ischamischen Ereignissen wie Gehirnschlag auftreten,
verwendet werden (Drug News Perspeot 1 1 :265-270 (1 998); J. Clin.
Invest 104:1613-1620 (1999)).
10
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von
erfindungsgema&en Verbindungen, sowie ihrer pharmazeutisch
verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschlieSlich deren
Mischungen in alien Verhaltnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur
15 Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung
und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
Bevorzugt sind hierbei Kinasen ausgewahlt aus der Gruppe der
Tyrosinkinasen und Raf-Kinasen.
20
Vorzugsweise handelt es sich bei den Tyrosinkinasen um TIE-2.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemaB Anspruch 1 ,
sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo-
25 isomere, einschlieUlich deren Mischungen in alien Verhaltnissen,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die
durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die erfindungsgemaBen
Verbindungen beeinflulit werden.
30 Besonders bevorzugt ist die Verwendung zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von
TIE-2 durch die erfindungsgemaBen Verbindungen beeinfluSt werden.
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Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandiung einer
Krankheit, wobei die Krankheit ein fester Tumor ist.
Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewahlt aus der Gruppe
5 Gehirntumor, Tumor des Urogenitaltrakts, Tumor des lymphatischen
Systems, Magentumor, Kehlkopftumor und Lungentumor,
Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewahlt aus der Gruppe
Monozytenleukamie, Lungenadenokarzinom, kieinzellige
10 Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrusenkrebs, Glioblastome und
Brustkarzinom.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungs-
gemafcen Verbindungen zur Behandiung einer Krankheit, an der
1 5 Angiogenese beteiligt ist.
Vorzugsweise handelt es sich bei der Krankheit urn eine Augenkrankheit.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung zur Behandiung
20 von Retina-Vaskularisierung, diabetischer Retinopathie, altersbedingter
Makula-Degeneration und/oder Entzundungskrankheiten.
Die Entzundungskrankheit ist vorzugsweise ausgewahlt aus der Gruppe
rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spat-Typ
25 der Oberempfindlichkeitsreaktion stammt.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungs-
gemaRen Verbindungen zur Behandiung von Knochen-Pathologien, wobei
die Knochenpathologie aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und
30 Rachitis stammt.
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Die erfindungsgema&en Verbindungen eignen sich zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Raf-Kinasen
verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden, wobei die Raf-Kinase
aus der Gruppe bestehend aus A-Raf, B-Raf und Raf-1 ausgewahlt wird.
5 Bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen,
vorzugsweise aus der Gruppe der hyperproliferativen und nicht
hyperproliferativen Erkrankungen.
Hierbei handeltes sich urn Krebserkrankungen Oder nicht krebsartige
Erkrankungen.
10 Die nicht krebsartigen Erkrankungen sind ausgewahlt aus der Gruppe
bestehend aus Psoriasis, Arthritis, Entzundungen, Endometriose,
Vernarbung, gutartiger Prostatahyperplasie, immunologischer Krankheiten,
Autoimmunkrankheiten und Immunschwachekrankheiten.
15 Die krebsartigen Erkrankungen sind ausgewahlt aus der Gruppe
bestehend aus Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs,
Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs,
Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Osophaguskrebs, gynakologischem
Krebs, Schiiddrusenkrebs, Lymphom, chronischer Leukamie und akuter
20 Leukamie.
Die erfindungsgemaRen Verbindungen konnen auch gemeinsam mit
anderen gut bekannten Therapeutika, die aufgrund ihrer jeweiligen
Eignung fur das behandelte Leiden ausgewahlt werden, verabreicht
25 werden. So waren zum Beispiel bei Knochenleiden Kombinationen
gunstig, die antiresorptiv wirkende Bisphosphonate, wie Alendronat und
Risedronat, Integrinblocker (wie sie weiter unten definiert werden), wie
avp3-Antagonisten, bei der Hormontherapie verwendetete konjugierte
Ostrogene wie Prempro®, Premarin® und Endometrion®; selektive
30 Ostrogenrezeptormoduiatoren (SERMs) wie Raloxifen, Droloxifen, CP-
336,156 (Pfizer) und Lasofoxifen, Kathepsin-K-Hemmer und ATP-
Protonenpumpenhemmer enthalten.
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Die vorliegenden Verbindungen eignen sich auch zur Kombination mit
bekannten Antikrebsmitteln. Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zahlen
die folgenden: Ostrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptor-
modulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative
5 Mittel, Prenyl-Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer,
HIV-Protease-Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere
Angiogenesehemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich
insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie. Die
synergistischen Wirkungen der Hemmung des VEGF in Kombination mit
1 0 Radiotherapie sind in der Fachwelt beschrieben worden (siehe WO
00/61186).
..Ostrogenrezeptormodulatoren" beziehtsich auf Verbindungen, die die
Bindung von Ostrogen an den Rezeptor storen Oder diese hemmen, und
zwar unabhangig davon, wie dies geschieht. Zu den Ostrogenrezeptor-
15 modulatoren zahlen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen,
LY353381, LY 1 17081 , Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1-
oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1 - piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1 -
benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat, 4,4'-Dihydroxybenzo-
phenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646, was jedoch keine
20 Einschrankung darstellen soli.
..Androgenrezeptormodulatoren" beziehtsich auf Verbindungen, die die
Bindung von Androgenen an den Rezeptor storen oder diese hemmen,
und zwar unabhangig davon, wie dies geschieht Zu den
Androgenrezeptormodulatoren zahlen zum Beispiel Finasterid und andere
25 5a-Reduktase-Hemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und
Abirateron-acetat.
..Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bin-
dung von Retinoiden an den Rezeptor storen oder diese hemmen, und
zwar unabhangig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptor-
30 modulatoren zahlen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 1 3-cis-Retinsaure,
9-cis-Retinsaure, a-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxy-
phenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid.
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„Zytotoxika" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte
Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod fiihren oder die die Zellmyose
hemmen oderdiese storen, darunter Alkylierungsmittel, Tumornekrose-
faktoren, interkaliernde Mittel, Mikrotubuiin-Hemmer und Topoisomerase-
5 Hemmer.
Zu den Zytotoxika zahlen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin,
Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin,
Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin,
Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid,
10 Nimustin, Dibrospidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin,
Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2-
methylpyridin)platin, Benzyiguanin, Glufosfamid, GPX100,
(trans ) trans,trans)-bis-mu-(hexan-1,6-diamin)-mu-[diamin-
pIatin(II)]bis[diamin(chlor)platin(ll)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin,
15 Arsentrioxid, 1-(1 1-Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin,
Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin,
Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, S'-Desamino-S'-morpholino-
13-desoxo-IO-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid,
MEN10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl-
20 daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschrankung
darstellen soil.
Zu den Mikrotubulin-Hemmern zahlen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin-
sulfat, 3',4'-Dideshydro-4'-desoxy-8'-norvincaleukoblastin, Docetaxol,
Rhizoxin, Dolastatin, Mivobuiin-isethionat, Auristatin, Cemadotin,
25 RPR1 09881 , BMS1 84476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N-
(3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N,N-
dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid,
TDX258 und BMS1 88797.
Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin,
30 Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-0-exo-benzyliden-
chartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2-
(6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fiuor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-
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1H,12H-benzo[de]pyrano[3 , ,4 , :b,7]indolizino[1,2b]chinolin-10 I 13(9H l 15H)-
dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-lsopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin,
BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid,
Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2'-desoxy-etoposid, GL331, N-[2-
5 (DimethyiaminoJethyn-Q-hydroxy-S.S-dimethyl-eH-pyridoK.S-blcarbazol-l-
carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-
N-methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxypheny!]-5,5a,6,8,8a,9-
hexohydrofuro(3\4':6,7)naphtho(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-on, 2,3-
(MethyIendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium,
10 6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Amino-
propylamino)-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethyiaminomethyl)-6H-
pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-
methoxy-9-oxo-9H-thioxanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl-
amino)-ethyl)acridin-4-carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-
15 hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on und Dimesna.
Zu den „antiproliferativen Mittein" zahlen Antisense-RNA- und -DNA-
Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und
INX3001, sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur,
Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin,
20 Cytarabin-ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid,
Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-
Desoxy-2-methylidencytidin, ^-Fluormethylen^'-desoxycytidin, N-[5-(2,3-
Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff, N6-[4-Desoxy-
4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-manno-
25 heptopyranosyljadenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino-
4-oxo-4,6,7 l 8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-
2,5-thienoyl-L-glutaminsaure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11-
Acetyl-8-(carbamoyloxymethyi)-4-formyl-6-methoxy-1 4-oxa-1 , 1 1 -diaza-
tetracyclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2 I 4,6-trien-9-ylessigsaureester, Swainsonin,
30 Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1-
B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehyd-
thiosemicarbazon. Die „antiproliferativen Mittel" beinhalten auch andere
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monoklonale Antikorper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den
„Angiogenese-Hemmern" angefuhrt wurden, wie Trastuzumab, sowie
Tumorsuppressorgene, wie p53, die fiber rekornbinanten virusvermitteiten
Gentransfer abgegeben werden konnen (siehe z.B. US-Patent Nr.
5 6,069,134).
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der erfindungs-
gemaSen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von Krankheiten, wobei die Krankheit durch gestorte
1 0 Angiogenese gekennzeichnet ist. Bei der Krankheit handelt es sich
vorzugsweise urn Krebserkrankungen.
Die gestorte Angiogenese resultiert vorzugsweise aus einer gestorten
VEGFR-1- , VEGFR-2- und/oder VEGFR-3-Aktivitat
Besonders bevorzugt ist daher auch die Verwendung der erfindungs-
1 5 gemaSen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur
inhibierung der VEGFR-2-Aktivitat.
Assays
20 Die in den Beispielen beschriebenen erfindungsgemafien Verbindungen
wurden in den unten beschriebenen Assays gepruft, und es wurde
gefunden, dass sie eine kinasehemmende Wirkung aufweisen. Weitere
Assays sind aus der Literatur bekannt und konnten vom Fachmann leicht
durchgefuhrt werden (siehe z.B. Dhanabai et aL, Cancer Res. 59:189-197;
25 Xin et aL, J, Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al M Anticancer Res.
18:4435-4441; Ausprunk et a!., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al. ( J.
Natl. Cancer Inst 52:413-427; Nicosia etaL, In Vitro 18:538- 549).
VEGF-Rezeptorkinase-Assay
Die VEGF-Rezeptorkinaseaktivitat wird durch Einbau von radioaktiv mar-
30 kiertem Phosphat in 4:1 Polyglutaminsaure/Tyrosin-Substrat (pEY) be-
stimmt. Das phosphorylierte pEY-Produkt wird auf einer Filtermembran
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festgehalten, und der Einbau des radioaktiv markierten Phosphats wird
durch Szintillationszahlung quantitativ bestimmt.
Materialien
5
VEGF-Rezeptorkinase
Die intrazelluIare-Tyrosinkinase-Domanen des menschlichen KDR
(Terman, B. I. et al. Oncogene (1991) Bd. 6, S. 1677-1683.) und Flt-1
(Shibuya, M. et al. Oncogene (1990) Bd. 5, S. 519-524) wurden als
10 Giutathion-S-transferase (GST)-Genfusionsproteine kloniert. Dies geschah
durch Klonieren der Zytoplasma-Domane der KDR-Kinase als
leserastergerechte Fusion am Carboxy-Terminus des GST-Gens. Die
loslichen rekombinanten GST-Kinasedomane-Fusionsproteine wurden in
Spodoptera frugiperda (Sf21) Insektenzellen (Invitrogen) unter
15 Verwendung eines Baculovirus-Expressionsvektors (pAcG2T,
Pharmingen) exprimiert.
Lysepuffer
50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCI, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0,5% Triton X-
100, 10% Glycerin, je 10 mg/ml Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin sowie
20 1 rnM Phenylmethylsulfonylfluorid (alle von Sigma),
Waschpuffer
50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCI, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.05% Triton X-
100, 10% Glycerin, je 10 mg/ml Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin sowie 1
mM Phenylmethylsulfonylfluorid.
25 Dialysepuffer
50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCI, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.05% Triton X-
100, 50% Glycerin, je 10 mg/ml Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin sowie 1
mM Phenylmethylsulfonylfluorid.
10* Reaktionspuffer
30 200 mM Tris, pH 7,4, 1,0 M NaCI, 50 mM MnCI 2 , 10 mM DTT und 5 mg/ml
Rinderserumaibumin [bovine serum albumin = BSA] (Sigma).
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E nzym ve rd u n n u ngs p uffer
50 mM Tris, pH 7,4, 0,1 M NaCI, 1 mM DTT, 10% Glycerin, 100 mg/ml
BSA.
10* Substrat
5 750 ug/ml PoIy(giutaminsaure/Tyrosin; 4:1) (Sigma).
Stopp-Losung
30% Trichloressigsaure, 0,2 M Natriumpyrophosphat (beide von Fisher).
Waschlosung
15% Trichloressigsaure, 0,2 M Natriumpyrophosphat.
1 0 Filterplatten
Miliipore #MAFC NOB, GF/C 96-Weil-Glasfaserplatte.
Verfahren A - Proteinaufreinigung
1. Die Sf21-Zellen wurden mit dem rekombinanten Virus bei einer m.o.i.
(Multipiizitat der Infektion) von 5 Viruspartikeln/Zelle infiziert und 48
1 5 Stunden lang bei 27°C gezuchtet.
2. Aile Schritte wurden bei 4°C durchgefuhrt. Die infizierten Zellen wurden
durch Zentrifugieren bei 1000*g geerntet und 30 Minuten bei 4°C mit 1/10
Volumen Lysepuffer lysiert und anschlieSend 1 Stunde lang bei 100.000*g
zentrifugiert. Der Oberstand wurde dann uber eine mit Lysepuffer
20 aquilibrierte Glutathion-Sepharose-Saure (Pharmacia) gegeben und mit 5
Volumina des gleichen Puffers und anschlieSend 5 Volumina Waschpuffer
gewaschen. Das rekombinante GST-KDR-Protein wurde mit
Waschpuffer/1 0 mM reduziertem Glutathion (Sigma) eluiert und gegen
Dialysepuffer dialysiert.
25 Verfahren B - VEGF-Rezeptorkinase-Assay
1 . Assay mit 5 ul Hemmstoff oder Kontrolle in 50% DMSO versetzen.
2. Mit 35 ul Reaktionsmischung, die 5 pi 1 0x Reaktionspuffer, 5 pi 25 mM
ATP/10 uCi[ 33 P]ATP (Amersham) und 5 ul 10* Substrat enthalt,
versetzen.
30 3. Reaktion durch Zugabe von 10 ul KDR (25 nM) in Enzymver-
dunnungspuffer starten.
4. Mischen und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubieren.
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5. Reaktion durch Zugabe von 50 \s\ Stopp-Losung stoppen.
6. 15 Minuten lang bei 4°C inkubieren.
7. 90-pl-Aiiquot auf Filterplatte uberfuhren.
8. Absaugen und 3 Mai mit Waschlosung waschen.
5 9. 30 pi Szintillations-Cocktail zugeben, Piatte verschlieSen und in einem
Szintillations-Zahler Typ Wailac Microbeta zahlen.
Mitogenese-Assay an menschlichen Nabelschnurvenenendothelzellen
Die Expression von VEGF-Rezeptoren, die mitogene Reaktionen auf den
Wachstumsfaktor vermitteln, ist gro&tenteils auf GefafJendothelzellen be-
1 0 schrankt. Kuitivierte menschliche Nabelschnurvenenendothelzellen
(HUVECs) proliferieren als Reaktion auf Behandlung mit VEGF und
konnen als Assaysystem zur quantitativen Bestimmung der Auswirkungen
von KDR-Kinasehemmern auf die Stimulation des VEGF verwendet
werden. In dem beschriebenen Assay werden Einzelzellschichten von
15 HUVECs im Ruhezustand 2 Stunden vor der Zugabe von VEGF oder
„basic fibroblast growth factor" (bFGF) mit dem Konstituens oder der
Testverbindung behandelt. Die mitogene Reaktion auf VEGF oder bFGF
wird durch Messung des Einbaus von [ 3 H]Thymidin in die Zell-DNA
bestimmt.
20
Material ien
HUVECs
Als Primarkulturisolate tiefgefrorene HUVECs werden von Clonetics Corp
25 bezogen. Die Zellen werden im Endothei-Wachstumsmedium (Endothelial
Growth Medium = EGM; Clonetics) erhalten und in der 3. - 7. Passage fur
die Mitogen itatsassays verwendet.
Kulturplatten
NUNCLON 96-WelI-Polystyrol-Gewebekulturplattten (NUNC #167008).
30 Assay-Medium
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Nach Dulbecco modifiziertes Eagle-Medium mit 1 g/ml Glucose (DMEM
mit niedrigem Glucosegehait; Mediatech) plus 10% (v/v) fotales
Rinderserum (Clonetics).
Testverbindungen
5 Mit den Arbeitsstammlosungen der Testverbindungen wird mit 100%
Dimethylsulfoxid (DMSO) solange eine Reihenverdunnung durchgefuhrt,
bis ihre Konzentrationen urn das 400-fache hoher als die gewunschte End-
konzentration sind. Die letzten Verdunnungen (Konzentration 1*) werden
unmittelbar vor Zugabe zu den Zellen mit Assay-Medium hergestellt.
10 1 0x Wachstumsfaktoren
Losungen des menschlichen VEGF 165 (500 ng/ml; R&D Systems) und
bFGF (10 ng/ml; R&D Systems) werden mit Assay-Medium hergestellt.
10* [ 3 H]-Thymidin
[Methyl- 3 H]-Thymidin (20 Ci/mmol; Dupont-NEN) wird mit DMEM-Medium
1 5 mit niedrigem Glucosegehait auf 80 uCi/ml verdiinnt.
Zellwaschmedium
Hank's balanced salt solution (Mediatech) mit 1 mg/ml
Rinderserumalbumin (Boehringer-Mannheim).
Zell-Lyse-Losung
20 1 N NaOH, 2% (w/v) Na 2 C0 3 .
Verfahren 1
In EGM gehaltene HUVEC-Einzelzellschichten werden durch Trypsinbe-
handlung geerntet und in einer Dichte von 4000 Zellen pro 100 ul Assay-
Medium pro Napfchen in 96-WelI-Platten Uberimpft. Das Wachstum der
25 Zellen wird 24 Stunden bei 37°C in einer 5% C0 2 enthaltenden feuchten
Atmosphare gestoppt.
Verfahren 2
Das Wachstumsstoppmedium wird durch 100 pi Assay-Medium ersetzt,
das entweder das Konstituens (0,25% [v/v] DMSO) oder die erwunschte
30 Endkonzentration der Testverbindung enthalt. Alle Bestimmungen werden
in dreifacher Wiederholung durchgefuhrt. Die Zellen werden dann 2
WO 2005/042520
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Stunden bei 37°C/5% C0 2 inkubiert, so dass die Testverbindungen in die
Zellen eindringen konnen.
Verfahren 3
Nach 2-stundiger Vorbehandlung werden die Zellen durch Zugabe von
5 10 pi Assay-Medium, 10* VEGF-Losung Oder 10* bFGF-Losung pro
Napfchen stimuiiert. Die Zellen werden dann bei 37°C/5% C0 2 inkubiert.
Verfahren 4
Nach 24 Stunden in Anwesenheit der Wachstumsfaktoren wird mit 10*
[ 3 H]-Thymidin (10 pi/well) versetzt,
10 Verfahren 5
Drei Tage nach dem Versetzen mit [ 3 H]-Thymidin wird das Medium
abgesaugt und die Zellen werden zweimal mit Zellwaschmedium
gewaschen (400 [Jl/well, anschlieliend 200 jjl/well). Die gewaschenen,
adharenten Zellen werden dann durch Zugabe von Zell-Lyse-Losung (100
15 pi/well) und 30-minutiges Erwarmen auf 37°C solubilisiert. Die Zell-Lysate
werden in 7-ml-Szinti!lationsrahrchen aus Glas, die 150 (Jl Wasser
enthalten, uberfuhrt. Man versetzt mit dem Szintillations-Cocktail (5
ml/Rohrchen), und die mit den Zellen assoziierte Radioaktivitat wird
flussigkeitsszintillationsspektroskopisch bestimmt.
20 GemaB diesen Assays stellen die Verbindungen der Forme! I VEGF-
Hemmer dar und eignen sich daher zur Hemmung der Angiogenese, wie
bei der Behandlung von Augenkrankheiten, z.B. diabetischer Retinopathie,
und zur Behandlung von Karzinomen, z.B. festen Tumoren. Die
vorliegenden Verbindungen hemmen die VEGF-stimulierte Mitogenese
25 von kultivierten menschlichen GefalSendothelzellen mit HK50-Werten von
0,01-5,0 |jM. Diese Verbindungen sind im Vergleich zu verwandten
Tyrosinkinasen (z.B. FGFR1 sowie Src-Familie; zur Beziehung zwischen
Src-Kinasen und VEGFR-Kinasen siehe Eliceiri et al M Molecular Cell, Bd.
4, S. 91 5-924, Dezember 1999) auch selektiv.
30
Die TIE-2-Tests konnen z.B. analog der in WO 02/44156 angegebenen
Methoden durchgefuhrt werden.
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Der Assay bestimmt die inhibierende Aktivitat der zu testenden
Substanzen bei der Phosphorylierung des Substrats Poly(GIu, Tyr) durch
Tie-2-Kinase in Gegenwart von radioaktivem 33 P-ATP. Das phosphorylierte
Substrat bindet wahrend der Inkubationszeit an die Oberflache einer
5 "flashplate n -MikrotiterpIatte. Nach Entfernen der Reaktionsmischung wird
mehrmals gewaschen und anschliefcend die Radioaktivitat an der
Oberflache der Mikrotiterplatte gemessen. Ein inhibierender Effekt der zu
messenden Substanzen hat eine geringere Radioaktivitat, verglichen mit
einer ungestorten enzymatischen Reaktion, zur Folge.
10
Vor- und nachstehend sind alie Temperaturen in °C angegeben. In den
nachfolgenden Beispielen bedeutet "ubliche Aufarbeitung": Man gibt, falls
erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des
Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit
15 Ethylacetat oder Dichlorrnethan, trennt ab, trocknet die organische Phase
uber Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an
Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel:
Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (ElektronenstoB-lonisation) M +
20 FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H) +
ESI (Electrospray Ionization) (M+H) +
Experimenteller Teil
25 Die erfindungsgemaBen Verbindungen konnen vorteilhaft nach dem
nachstehenden Syntheseschema oder in analoger Weise dazu erhalten
werden:
30
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20
Beispiel 1:
Synthese von (6-Nitro«1 H-benzimidazoI-2-yl)-[4-(pyridin-4-y!oxy)
phenyl]-amin
25
30
1.1 4-(4-Pyridinyloxy)-phenylamin (2)
N Br"
O
N
150 °C
Pd/C
H,
MeOH
N
O'
N
.NH,
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a) 195 g (1.4 mol) 4-Nitrophenol und 445.2 g (1.4 mol) Bipyridin wurden
gut durchmischt und langsam auf 150°C erhitzt. Nach 2 h Riihren bei
150°C wurde der Ansatz noch heilJ auf 5 I Eiswasser gegossen. Es wurde
mit Salzsaure angesauert und die wassrige Phase 2x mit 3 I Methyl-tert.-
5 Butylether gewaschen. Die wassrige Phase wurde mit konz. Natronlauge
basisch gestellt (pH12) und 2x mit 3 I Methyl-tert.-Butylether extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen wurden 4x mit 1 I Wasser gewaschen, mit
Na 2 S0 4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Ruckstand wurde in 100
ml Ether gelost und das Produkt im Eisbad durch Zusatz von 200 ml
1 0 Petrolether zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle wurden abgesaugt
und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 75 g (25 %) 1, braune Kristalle
b) Verbindung 1 wurde mit Pd/C in MeOH bei Raumtemperatur hydriert.
1 5 Die Reaktionslosung wurde uber Kieselgur abfiltriert, mit MeOH
nachgewaschen und anschlieliend das Filtrat eingeengt. Der Ruckstand
wurde mit Diethylether.Petrolether = 2:1 digeriert, abgesaugt, mit
Petrolether nachgewaschen und im Vakuum bei 40 °C Qber Nacht
getrocknet.
20 Ausbeute: 50.94 g (76 %) 2, braune Kristalle
1.2 4-(4-Pyridinyloxy)-phenylthioisocyanat(3)
s
25
2
30
921 mg (4,944 mmol) und 881 mg (4,944 mmol) 1 ,1'-Thiocarbonyl-
diimidazol werden in 25 ml Dichlormethan gelost und drei Stunden bei
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Raumtemperatur geruhrt. Das Losungsmittel wird im Vakuum entfernt und
der erhaltene Ruckstand chromatographisch uber Kieselgei60 mit
Essigester/Petrolether4:1 als Eluenten aufgereinigt. Man erhalt man nach
dem Entfernen des Losungsmittels im Vakuum 915 mg gelben, kristallinen
5 Ruckstand 3.
1 .3 (6-Nitro-1 H-benzimidazoI-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-
amin (4)
15
Zur weiteren Umsetzung werden 1006 mg 4-Nitro-1,2-Phenylendiamin und
150 mg des hergestellten Thioisocyanates 3 in 5 ml Dimethylformamid
gelost und uber Nacht bei Raumtemperatur geruhrt. Nach dem Entfernen
des Losungsmittels wurde der Ruckstand MPLC-chromatographisch (Rp
18) gereinigt. Man erhalt 126 mg Benzimidazolamin 4.
Die erfindungsgemafcen Verbindungen konnen HPLC-chromatographisch
gereinigt werden, vorzugsweise wie nachstehend beschrieben:
Methode (a):
Saule: Chromoiith SpeedROD, 50 x 4.6 mm 2 der Firma Merck
Gradient: 5.5 min, t = 0, A.B = 90:10, t = 5.5 min: A:B = 0:100
Fluss:2.75 ml/min
Laufmittel: A: Wasser+ 0,1% Trifiuoressigsaure (TFA)
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B: Acetonitril + 0, 08 % TFA
Wellenlange: 220 nm
Methode (b):
Saule: Chromolith SpeedROD, 50 x 4.6 mm 2 der Firma Merck
Gradient: 5.0 min, t = 0, A:B = 95:5, t = 4.4 min: A:B = 25:75, t = 4.5 min
bis t= 5.0 min: A:B = 0:100
Fluss:2.75 ml/min
Laufmittel: A: Wasser + 0,1 % Trifluoressigsaure (TFA)
B: Acetonitril + 0, 08 % TFA
Wellenlange: 220 nm
Die nach diesen Methoden erhaltenen Retensionszeiten (Rt) sind
nachstehend bei den Verbindungen angegeben und durch einen
hochgestellten Buchstaben (a oder b) entsprechend indiziert.
Zur Aufreinigung kann alternativ eine preparative HPLC mit den folgenden
Bedingungen verwendet werden:
Saule: RP 1 8 (7 nm) Lichrosorb 250x25
Fliefcmittel: A: 98 H 2 0, 2 CH 3 CN, 0,1%TFA
B: 10 H 2 0, 90 CH 3 CN, 0,1%TFA
UV: 225nm; Fluli: 10ml/min.
Analog erhait man nachstehende Verbindungen durch Umsetzung des
aromatischen Diamins mit dem entsprechenden Thioisocyanat:
(1) (5-Chlor-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-
phenyl]-amin (MW = 404.77; Rt = 1 .87 a )
(2) [4-(Pyridin-4-yloxy)-phenyl]-(6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-
amin (MW = 370.33; Rt = 1 .39 a )
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(3) (6-Methyl-1H-ben2imidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyI]-amin
(MW = 316.36; Rt = 0.67 a )
(4) (5-Chlor-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yIoxy)-phenyl]-
amin (MW = 350.81; Rt = 1.30 a )
(5) (4-Brom-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yI)-[4-(pyridin-4-yloxy)-
phenyl]-amin (MW = 449.23; Rt = 2.06 a )
(6) (4-Brom-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-
phenyl]-amin (MW = 449.23; Rt = 2.35 a )
(7) (5,6-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-ylH4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin
(MW= 330.39; Rt= 1.1 3 a )
(8) (5-Chlor-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazoi-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-
phenyl]-amin (MW = 404.78; Rt = 2.08 a )
(9) (5,6-Dichlor-1H-benzinnidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin
(MW= 371.23; Rt = 1.51 a )
(1 0) (5,6-Dichlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin
(MW= 371.23; Rt= 1.77 a )
(1 1 ) (5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin (MW
= 336.78; Rt=0.81 a )
(12) (5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin (MW
= 336.78 Rt = 1 .39 a )
(1 3) (4-Methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin
(MW = 316.36; Rt = 1.33 a )
(14) (4-Chlor-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-
phenyl]-amin (MW = 404.78; Rt = 2.01 a )
(1 5) (4-Chlor-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-
phenyl]-amin (MW = 404.78; Rt = 2.25 a )
(16) (4,5-Dimethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin
(MW = 330.39; Rt = 1.21 a )
(1 7) (5-Chlor-6-methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-
amin (MW = 350.81 ; Rt = 1 .29 a )
(1 8) (5-Chlor-6-methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-
amin (MW= 350.81; Rt= 1.61 a )
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(1 9) (4,6-Bis-trifluormethyM H-benzimidazol-2-y1)-[4-(pyridiri-4-yloxy)-
phenyl]-amin (MW = 438.33; Rt = 2.24 a )
(20) (4,6-Bis4rifluormethyI-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-
phenyl]-amin (MW = 438.33; Rt = 2.54 a )
(2 1 ) [4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]-(6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-
amin (MW = 370.33; Rt = 1 .71 a )
(22) (6-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-pheny!]-amin
(MW = 316.36; Rt = 1.42 a )
(23) (4,5-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin
(MW = 330.39; Rt = 1 .55 a )
(24) (5-Chlor-4-methyI-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-
amin (MW = 350.81; Rt = 1.69 a )
(25) (4-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyI]-amin
(MW = 316.36; Rt = 0.75 a )
(26) (5,6-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin
(MW = 330.39; Rt = 1.91 a )
(27) (4-Brom-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(2 ,6-dimethyl-
pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-amin (MW = 478.27; Rt = 3.09 b )
(28) 4-[4-(Brom-trifIuormethyl-1H-benzimidazol-2-ylamino)-phenoxy]-
pyridin-2-carbonsaure methylamid (MW = 5 06.28; Rt = 3.52 b )
(29) 2-[4-(Pyridin-4-yloxy)-phenylamino]-3H-benzimidazol-5-carbonitril
(MW= 327.35; Rt = 1.97 b )
(30) [4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-(4-brom-6-
trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-amin (MW = 479.26; Rt = 3.01 b )
(31 ) (4-Chlor-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(2,6-dimethyl-
pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-amin (MW = 433.82; Rt = 3.01 b )
(32) [4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-(4-chlor-6-
trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-amin (MW = 434.81; Rt = 3.01 b )
(33) (6-Nitro-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin (MW
= 347.33; Rt = 2.08 b )
(34) 2-[4-(Pyridin-4-yloxy)-phenylamino]-3H-benzimidazol-5-carbonsaure
methyl ester (MW = 360.37; Rt = 2.1 6 b )
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(35) 2-[4-(Pyridin-4-yloxy)-phenylamino]-3H-benzimidazol-5-carbonsaure
(MW = 346.35; Rt = 1 .89 b )
(36) 7-Methansulfonyl-2-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenylamino]-3H-
benzimidazol-5-carbonsaure methyl ester (MW = 438.46; Rt = 2.40)
5 (37) (4-Fluor-6-trifIuormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-
phenyl]-amin (MW = 388.32; Rt = 2.83 b )
(38) [4-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-(4-fluor-6-trifluormethyt-
1 H-benzimidazot-2-yl)-amin (MW = 417.37; Rt = 2.88 b )
(39) [4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-(4-fIuor-6-
10 trifluormethyf-1H-benzimidazol-2-yl)-amin (MW = 418.35; Rt = 2.85 b )
(40) 4-{4-[6-(1 -Thiophen-2-yl-methanoyl)-1 H-benzimidazol-2-yIamino]-
phenoxy}-pyridin-2-carbonsaure methylamid (MW = 469.52; Rt =
2.93 b )
(41) N 2 -[4-(Pyridin-4-yloxy)-phenyl]-3H-benzimidazol-2,5-diamin (MW =
15 317.35; Rt = 1.55 b )
20
25
30
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Pharmakologische Teste rgebnisse
Nr.
Inhibierung von TlE-2
IC 50 (mol/l)
(3)
40E-07
(5)
5E-07
(14)
9E-07
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
10
Beispiel A: lnjektionsglaser
Eine Losung von 100 g eines erfindungsgema&en Wirkstoffes und 5 g
Dinatriurnhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit
2 n Salzsaure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in lnjektionsglaser abge-
15 fullt, unter sterilen Bedingungen iyophilisiert und steril verschlossen. Jedes
Injektionsglas enthalt 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines erfindungsgemaSen Wirkstoffes
mit 100 g Sojaiecithin und 1400 g Kakaobutter, gie&t in Formen und laBt
erkalten. Jedes Suppositorium enthalt 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Losung
Man bereitet eine Losung aus 1 g eines erfindungsgemaften Wirkstoffes,
9,38 g NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28,48 g Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 und 0,1 g
Benzalkoniumchiorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt
auf pH 6,8 ein, fQIlt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese
Losung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
30
Beispiel D: Salbe
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Man rnischt 500 mg eines erfindungsgemafcen Wirkstoffes mit 99,5 g
Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
5 Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstarke,
0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in ublicher Weise zu
Tabletten verprefct, derart, da&jede Tablette 10 mg Wirkstoff e nth a It
Beispiel F: Dragees
10 Analog Beispiel E werden Tabletten geprefct, die anschlie&end in ublicher
Weise mit einem Oberzug aus Saccharose, Kartoffelstarke, Talk, Tragant
und Farbstoff uberzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
15 2 kg Wirkstoff werden in ublicher Weise in Hartgelatinekapseln gefUllt, so
da& jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthalt
Beispiel H: Ampuilen
Eine Lfisung von 1 kg eines
20 erfindungsgemafien Wirkstoffes in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird
steril filtriert, in Ampuilen abgefullt, unter steriien Bedingungen lyophilisiert
und steril verschlossen. Jede Ampulle enthalt 10 mg Wirkstoff.
25
30
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PatentansprUche
1 . Verbindungen der Formel I
worin
R 1 , R 1 ' jeweils unabhangig voneinander fur Hal, A, OH, OA, SA,
S0 2 H, S0 2 A, S0 3 H, SO3A, CN, NO2, NH 2 , NHA, NAA',
NHCOA, CHO, C(=0)A, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA
Oder CONAA' stehen,
L CH 2 , CH 2 CH 2 , O, S, SO, S0 2> NH, NA, C=0 oder CHOH
bedeutet,
R 2 unabhangig ausgewahlt ist unter den fur R 1 und R 1
angegebenen Bedeutungen und bevorzugt unabhangig
ausgewahlt ist unter Hal, A, OH, OA, CN, COOH, COOA,
CONH 2 , CONHA oder CONAA',
E, G, M,
Q und U jeweils unabhangig voneinder fur ein C-Atom oder ein
N-Atom stehen,
A, A' unabhangig voneinander ausgewahlt sind unter
unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl mit 1-10 C-
Atomen, unsubstituiertem oder substituiertem Cycloalkyl mit
3-10 C-Atomen, unsubstituiertem oder substituiertem
Alkoxyalkyl mit 2-1 2 C-Atomen, unsubstituiertem oder
substituiertem Aryl mit 6-14 C-Atomen, unsubstituiertem oder
substituiertem Arylalkyl mit 7-1 5 C-Atomen, unsubstituiertem
oder substituiertem, gesattigtem, ungesattigtem oder
86-
aromatischem Heterocyclyl mit 2-7 C-Atomen und 1 -3
Heteroatomen, ausgewahlt unter N, O und S, oder
unsubstituiertem oder substituiertem, gesattigtem,
ungesattigtem oder aromatischem Heterocyclylalkyl mit 3-10
C-Atomen und 1-3 Heteroatomen, ausgewahlt unter N, O und
S,
Hal F, CI, Br oder l, und
m, p, q jeweils unabhangig voneinander 0,1,2,3 oder 4
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschlieBlich deren Mischungen in alien
Verhaltnissen.
Verbindungen nach Anspruch 1, worin worin die Reste
R 1 unabhangig voneinander ausgewahlt sind unter A, Hal, CN,
COOH, COOA, S0 2 A, C(=0)A, NH 2 , NHA und N0 2 , und
m 1,2 oder 3
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschlielllich deren Mischungen in alien
Verhaltnissen.
Verbindungen nach Anspruch 1 , worin die Reste
R 1 unabhangig voneinander ausgewahlt sind unter Methyl, Ethyl,
CF 3 , OCF 3 , F, CI, Br, CN, COOH, COOCH3, COOCH 2 CH 3 ,
SO2CH3, NH 2 , NHCH3, NHCH 2 CH 3 , N0 2) Thiophen-2-yl-
carbonyl, und
m 1,2 oder 3
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschlielilich deren Mischungen in alien
Verhaltnissen.
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4. Verbindungen nach einem Oder mehreren der Anspruche 1-3, worin
R 1 ' Hal oder A,
p 0 oder 1
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomer, einschliefMich deren Mischungen in alien
Verhaltnissen.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Anspruche 1-4, worin
L O, S oder CH 2 ,
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomer, einschliediich deren Mischungen in alien
Verhaltnissen.
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Anspruche 1-5, worin
R 2 A, COOA, CONHA oder CONH 2) und
q 0, 1 oder 2
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomer, einschliefilich deren Mischungen in alien
Verhaltnissen.
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Anspruche 1-6, worin
R 1 unabhangig voneinander Hal, Alkyl, CN, COOH, COOAIkyl,
S0 2 Aikyl, NH 2) NHAIkyl, C(=0)AIkyl, C(=0)Heterocyclyl oder
N0 2 ,
m 1,2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2,
R r Hal oder A, bevorzugt Hal oder Alkyl,
p 0 oder 1 ,
L O, S oder CH 2 , bevorzugt O oder CH 2 ,
WO 2005/042520 PCT/EP2004/0 11550
-88-
R 2 A, COOAikyl, CONHAIkyl oder CONH 2 , und
q 0, 1 oder 2
bedeuten,
sowie ihre pharrnazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomers, einschlieSIich deren Mischungen in alien
Verhaltnissen.
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Anspruche 1-7, worin
die Gruppe
E-G
* \
U=Q
(R2)
q
in Formel I ausgewahlt ist unter
worin L, R 2 und q die in einem oder mehreren der Anspruche 1 bis 7
angegeben Bedeutungen haben,
sowie ihre pharrnazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschliefclich deren Mischungen in alien
Verhaltnissen.
9. Verbindungen nach einem der Anspruche 1 bis 8, ausgewahlt aus
der Gruppe
-89-
(5-Chlor-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-
phenyl]-amin;
[4-(Pyridin^-yloxy)-phenyl]-(64rifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-
amirr,
(6-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin;
(5-Chlor-4-methyl-1H-benzimidazol-2-ylH4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-
amin;
(4-Brom-6-trifIuormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-
phenyl]-amin;
(4-Brom-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-
phenyl]-amin;
(5,6-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin;
(5-Chlor-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-
phenyl]-amin;
(5,6-Dichlor-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-pheny]]-amin;
(5,6-Dichior-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin;
(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin;
(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin;
(4-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin;
(4-Chlor-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-
phenyl]-amin;
(4-Chlor-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-
phenyl]-amin;
(4,5-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin;
(5-Chlor-6-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-
amin;
(5-Chlor-6-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-
amin;
(4,6-Bis-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-ylH4-(pyridin-4-yloxy)-
phenyl]-amin;
(4,6-Bis-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yioxy)-
phenyl]-amin;
-90
[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]-(6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-
amin;
(6-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin;
(4,5-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin;
(5-Chlor-4-methyl-1H-benzimidazo[-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-
amin;
(4-Methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin;
(5,6-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin;
(4-Brom-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(2,6-dimethyl-
pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-amin;
4-[4-(Brom-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-ylamino)-phenoxy]-
pyridin-2-carbonsaure methylamid;
2-[4-(Pyridin-4-yIoxy)-phenylamino]-3H-benzimidazol-5-carbonitrii;
[4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-(4-brom-6-
trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-amin;
(4-Chlor-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(2,6-dimethyl-
pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-amin;
[4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-(4-chlor-6-
trifl u ormethy I- 1 H-benzim id azol-2-yl )-a mi n ;
(6-Nitro-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyi]-amin;
2-[4-(Pyridin-4-yloxy)-phenylamino]-3H-benzimidazol-5-carbonsaure
methyl ester,
2-[4-(Pyridin-4-yloxy)-phenylamino]-3H-benzimidazoI-5-carbonsaure;
7-Methanesulfonyl-2-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenylamino]-3H-
benzimidazol-5-carbonsaure methyl ester;
(4-Fluor-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-
phenyl]-amin;
[4-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-(4-fluor-6-trifluormethyl-
1 H-benzimidazol-2-yl)-amin;
[4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-(4-fluor-6-
trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-amin;
WO 2005/042520
-91
PCT/EP2004/011550
4-{4-[6-(l -Thiophen-2-yl-methanoyl)-1 H-benzimidazoI-2-ylamino]-
phenoxy}-pyridin-2-carbonsaure methylamid;
N 2 -[4-(Pyridin-4-y!oxy)-phenyl]-3H-benzimidazol-2,5-diamin;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschlieSlich deren Mischungen in alien
Verhaltnissen.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den
Anspruchen 1-9 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate,
Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, dad man
eine Verbindung der Formel II
worin R 1 und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III
worin R r , L, E, G, M r Q, U, R 2 und q die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben,
umsetzt,
WO 2005/042520
92
PCT/EP2004/011550
gegebenenfalls die Verbindung der Forrnel I isoliert und/oder eine
Base oder Saure der Forrnel I in eines ihrer Salze unnwandelt.
11. Arzneimittel, enthaltend rnindestens eine Verbindung nacii einem der
Anspruche 1 bis 9 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschlieSlich deren
Mischungen in alien Verhaltnissen, sowie gegebenenfalls Trager-
und/oder Hilfsstoffe.
12. Verwendung von Verbindungen nach einem der Anspruche 1 bis 9,
sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschlie&lich deren Mischungen in alien
Verhaltnissen,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten,
bei denen die Hemmung, Reguiierung und/oder Modulation der
Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Kinasen ausgewahlt sind
aus der Gruppe der
Tyrosinkinasen und Raf-Kinasen.
14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei es sich bei den
Tyrosinkinasen um TIE-2 handelt.
1 5. Verwendung nach Anspruch 1 2 von Verbindungen gemafc Anspruch
1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschlieBlich deren Mischungen in alien
Verhaltnissen,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten,
die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen
nach einem der Anspruche 1 bis 9 beeinfluSt werden.
WO 2005/042520 PCT/EP2004/0 11550
-93-
16. Verwendung nach Anspruch 15, zur Hersteliung eines Arzneimittels
zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von TIE-2
durch die Verbindungen nach einem der Anspruche 1 bis 9 beeinfluBt
werden.
17. Verwendung nach Anspruch 15 oder 16, wobei die zu behandelnde
Krankheit ein fester Tumor ist.
18. Verwendung nach Anspruch 1 7, wobei der feste Tumor aus der
Gruppe Gehirntumor, Tumor des Urogenitaltrakts, Tumor des
lymphatischen Systems, Magentumor, Kehlkopftumor und
Lungentumor stammt
19. Verwendung nach Anspruch 17, wobei der feste Tumor aus der
Gruppe Monozytenleukamie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige
Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrusenkrebs, Glioblastome und
Brustkarzinom stammt.
20. Verwendung nach Anspruch 15 oder 16 zur Behandlung einer
Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist.
21 . Verwendung nach Anspruch 20, wobei es sich bei der Krankheit urn
eine Augenkrankheit handelt
22. Verwendung nach Anspruch 15 oder 16 zur Behandlung von Retina-
Vaskularisierung, diabetischer Retinopathie, aitersbedingter Makula-
Degeneration und/oder Entzundungskrankheiten.
23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei die Entziindungskrankheit aus
der Gruppe rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontakt-
dermatitis und Spat-Typ der Oberempfindlichkeitsreaktion stammt.
WO 2005/042520
PCT/EP2004/011550
- 94 -
24. Verwendung nach Anspruch 15 oder 16 zur Behandlung von
Knochen-Pathologien, wobei die Knochenpathologie aus der Gruppe
Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis stammt.
5 25. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemaB
Anspruch 1 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate,
Solvate und Stereoisomere, einschlieBlich deren Mischungen in alien
Verhaltnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
10 26. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung gemaB
Anspruch 1 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate,
Solvate und Stereoisomere, einschlieBIich deren Mischungen in alien
Verhaltnissen,
15 und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren
Arzneimittelswirkstoffs.
27. Verwendung von Verbindungen gemaB Anspruch 1 und/oder ihrer
20 physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung
e i nes Arzneimittels zur Behandlung von festen Tumoren, wobei eine
therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der
Anspruche 1 bis 9 in Kombination mit einer Verbindung aus der
Gruppe 1) Ostrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptor-
25 modulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5)
antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Proteintransferasehemmer, 7)
HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9)
Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie 1 0) weiterer Angiogenese-
Hemmer verabreicht wird.
30
28. Verwendung von Verbindungen nach einem der Anspruche 1 bis 9
und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur
WO 2005/042520 PCT/EP2004/011550
-95-
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von festen Tumoren
wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach
einem der Anspruche 1 bis 9 in Kombination mit Radiotherapie und
einer Verbindung aus der Gruppe 1) Ostrogenrezeptormodulator, 2)
Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoid rezeptormodulator, 4)
Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Proteintransferase-
hemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, 8) HlV-Protease-
Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie 10) weiterer
Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.
29. Verwendung nach Anspruch 12,13 Oder 1 4, zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die auf einer
gestorten TIE-2-Aktivitat beruhen,
wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach
einem der Anspruche 1 bis 9 in Kombination mit einem
WachstumsfaktorrezeptorHemmer verabreicht wird.
30. Verwendung nach Anspruch 12 oder 13 von Verbindungen gemaS
Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate,
Solvate und Stereoisomere, einschlie&lich deren Mischungen in alien
Verhaitnissen,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten,
die durch Raf-Kinasen verursacht, vermittelt und/oder propagiert
werden.
31 . Verwendung nach Anspruch 30, wobei die Raf-Kinase aus d er
Gruppe bestehend aus A-Raf, B-Raf und Raf-1 ausgewahlt wird.
32. Verwendung nach Anspruch 30, wobei die Erkrankungen ausgewahlt
sind aus der Gruppe der hyperproliferativen und nicht
hyperproliferativen Erkrankungen.
WO 2005/042520
96-
PCTYEP2004/0 11550
33. Verwendung nach Anspruch 30 oder 32, wobei die Erkrankung Krebs
ist.
34. Verwendung nach Anspruch 30 oder 32, wobei die Erkrankung nicht
krebsartig ist.
35. Verwendung nach Anspruch 30, 32 oder 34, wobei die nicht
krebsartigen Erkrankungen ausgewahlt sind aus der Gruppe
bestehend aus Psoriasis, Arthritis, EntzCindungen, Endometriose,
Vernarbung, gutartiger Prostatahyperplasie, irnmunologischer
Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Imrnunschwache-
krankheiten.
36. Verwendung nach einem der Anspriiche 30, 32 oder 33, wobei die
Erkrankungen ausgewahlt sind aus der Gruppe bestehend aus
Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs,
Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolo-
rektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Osophaguskrebs,
gynakologischem Krebs, SchilddrOsenkrebs, Lymphom, chronischer
LeukSmie und akuter Leukamie.
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
lnte|^fepnal Application No
PCmP2004/011550
A. CLASSIFICATION OF SUBJECT MATTER
IPC 7 C07D403/12 C07D401/12 A61K31/506
A61K31/4439
According to Internationa! Patent Classification (IPC) or to both national classification and IPC
B. FIELDS SEARCHED
Minimum documentation searched {classification system followed by classification symbols)
IPC 7 C07D
Documentation searched other than minimum documentation to the extent that such documents are included tn the fields searched
El9ctronic data base consultgd during the international search (name of data base and, where practical, search terms used)
EPO-Internal , CHEM ABS Data, WPI Data, BEILSTEIN Data
C. DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT
Category
Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages
Relevant to claim No.
p,x
WO 2004/085425 A (AP1GEN INC)
7 October 2004 (2004-10-07)
AnsprQche;
page 41, line 30 - line 33; examples 71,72
1-36
Further documents are listed in the continuation of box C.
10
Patent family members are listed in annex.
° Special categories of cited documents ;
"A 1 document defining the general state of the art which is not
considered to be of particular relevance
■E" earlier document but published on or after the international
filing date
*L' document which may throw doubts on priority claim(s) or
which is cited to establish the publication date of another
citation or other special reason (as specified)
"O" document referring to an oral disclosure, use, exhibition or
other means
"P 1 document published prior to the International filing date but
later than the priority date claimed
a T' later documeni published after the international filing date
or priority date and not in conflict with the application but
cited to understand the principle or theory underlying the
Invention
'X* document of particular relevance; the claimed invention
cannot be considered novel or cannot be considered to
involve an inventive step when the document is taken alone
"Y" document of particular relevance; the claimed invention
cannot be considered to involve an inventive step when the
document is combined with one or more other such docu-
ments, such combination being obvious to a person skilled
in the art.
■&" document member of the same patent family
Date of the actual completion of the international search
1 March 2005
Name and mailing address of the ISA
European Patent Office, P.B. 5818 Patentlaan 2
ML -2280 HV Rijswijk
Tel. (+31-70) 340-2040, Tx. 31 651 epo nl,
Fax: (+31-70) 340-3016
Date of mailing of the international search report
14/03/2005
Authorized officer
Von Daacke, A
Form PCT/1SA/21C (second sheet) (January 2DQ4)
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
Intei;
PC
rial Application No
P2004/011550
C.(Contimiatlon) DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT
Category
X
x
Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages
DATABASE CAPLUS 'Online!
CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS,
OHIO, US;
GARIN, JAVIER ET AL: "Diheterocycl ic
compounds from dithiocarbamates and
derivatives thereof. I.
2 3 2 ? -( Ary 1 enedi ami no )bi sbenzoazol es ,
2 , 2 ' -( ary 1 enedi ami no )bi s ( imi dazopyri d1 nes )
and 8,8'- (arylenedi amino)bi spurines"
XP002317608
retrieved from STN
Database accession no. 1990:478244
Verblndungen RN65664-88-2 und
RN128587-31-5.
ab s tr act
& JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY ,
27(2), 221-6 CODEN: OHTCAD; ISSN:
0022-152X, 1990,
JP 60 213945 A (FUJI PHOTO FILM CO.
JAPAN) 26 October 1985 (1985-10-26)
Seite 261, Verbindung 7.
LTD.,
DATABASE CAPLUS 'Online!
CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS,
OHIO, US;
YAMAM0T0, Y0SHIT0M0 ET AL:
"2-p-( Substituted
ami no)ani 1 i nobenzimi dazoles "
XP002317609
retrieved from STN
Database accession no. 1980:111007
Verbindungen RN72838-56-3, RN72838-60-9,
RN72838-64-3.
abs t r act
& JP 54 081271 A (OUCHI SHINKO CHEMICAL
INDUSTRIAL CO., LTD., JAPAN)
28 June 1979 (1979-06-28)
DATABASE CAPLUS 'Online!
CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS,
OHIO, US;
TOLEA, ANICA ET AL: "Dipolar
eye loaddit ions of benzimidazole 3-oxides
with aromatic dii socyanates"
XP002317610
retrieved from STN
Database accession no. 1978:61742
Verbindung RN65389-03-9.
abs tract
& REVISTADE CHIMIE (BUCHAREST , ROMANIA)
28(9), 823-5 CODEN: RCBUAU; ISSN;
0034-7752, 1977,
-/—
Relevant to claim No.
Porrri PCT/l£Ate1Q (continuation ot second shee^) ^Januaiy 20Q4)
INTERNATIONAL SEARCH REPORT
C.(Continuation) DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT
Intcn^^nal Application No
PCtWp2004/011550
Category °
Citation of document, witt) indication, where appropriate, of the relevant passages
Relevant to claim No.
x
X
GB 1 171 904 A (UNILEVER LTD.)
26 November 1969 (1969-11-26)
claim 9
WO 03/082272 A (CHIRON CORPORATION;
RENHOWE, PAUL, A; RAMURTHY , SAVITHRI ;
AMIRI, PAYMA) 9 October 2003 (2003-10-09)
Anspruche.
page 8, line 7 - line 12; examples
68 , 127 , 240 , 267 , 276-278 , 283 , 284 , 1 014 , 1018-1
020,1025
WO 03/074515 A (SMITHKLINE BEECHAM
CORPORATION; CHAMBERLAIN, STANLEY, DAWES;
CHEUNG, M) 12 September 2003 (2003-09-12)
the whole document
WO 01/25238 A (BOEHRINGER INGELHEIM
PHARMACEUTICALS, INC)
12 April 2001 (2001-04-12)
Anspruche.
page 6, line 4 - line 18
WO 02/44156 A (GLAXO GROUP LIMITED;
GLAXOSMITHKLINE K.K; CHEUNG , MUI ; HARRIS,
PHILIP,) 6 June 2002 (2002-06-06)
the whole document
1-36
1-36
1-36
1-36
Foim PCT/ISA/210 (continuation of second sheet) (January 2004)
INTERNATIONALER RECHERCHENBERICHT
^prrormatfon on patent family members
Interantal Application No
PcWp2QQ4/Q11550
Patent document
cited in search report
Publication
date
Patent family
mernber(s)
Publication
date
WO 2004085425 A 07-10-2004 US 2004209892 Al 21-10-2004
W0 20040S5425 Al 07-10-2004
0P 60213945 A 26-10-1985 NONE
JP 54081271 A 28-06-1979 NONE
GB 1171904
A
W0 03082272
26-11-1969
09-10-2003
NONE
AU
CA
EP
WO
us
us
2003226211 Al
2480638 Al
1499311 Al
03082272 Al
2004087626 Al
2004122237 Al
13-10-2003
09-10-2003
26-01-2005
09-10-2003
06-05-2004
24-06-2004
WO
03074515
A
12-
■09-
-2003
AU
2003220970 Al
16-09-2003
CA
2477505 Al
12-09-2003
EP
1487824 Al
22-12-2004
WO
03074515 Al
12-09-2003
wo
0125238
A
12-
-04-
-2001
AT
277044 T
15-10-2004
CA
2384378 Al
12-04-2001
DE
60014130 Dl
28-10-2004
EP
1222187 A2
17-07-2002
JP
2003527328 T
16-09-2003
MX
PA02003364 A
23-08-2002
WO
0125238 A2
12-04-2001
US
2003166929 Al
04-09-2003
US
2002016460 Al
07-02-2002
wo
0244156
A
06-
-06-
-2002
AU
3243902 A
11-06-2002
EP
1341771 A2
10-09-2003
JP
2004517080 T
10-06-2004
WO
0244156 A2
06-06-2002
US
2004082583 Al
29-04-2004
Form PGT/ISA/210 (patent family annex) (January 2004)
INTERNATIONALER RECHERCHENBERICHT
Inter^fenales Aktenzeichen
PC™P2004/011550
A, KLASSIFIZIERUNG DES ANMELDUNGSGEGENSTANDES /ji/ion
IPK 7 C07D403/12 C07D401/12 A61K31/506 A61K31/4439
Nach der Intemationalen Patentklassifikation (IPK) oder nach der nationalen Klassifikation und der IPK
B. RECHERCHIERTE GEBIETE
RecherchterterMfrrdestprOfstoff (Klasstfikationssystem und Klassifikationssymbole )
IPK 7 C07D
Recherchierte aber nicht 2um M'tndestprufstoff gehorcnde Veroffentlicfmngen, soweit diese unter die recherchierten Gebiete fallen
Wahrend der intemationalen Recherche konsultierte etektronische Datenbank (Name der Datenbank und evil, verwendete Suchbegriffe)
EPO-Internal , CHEM ABS Data, WPI Data, BEILSTEIN Data
C. ALS WESENTLICH ANGESEHENE UNTERLAGEN
Kategorie 0
Bezeichnung der Veroffentlichung, soweit erforderlich unter Angabe der in Betracht kommenden Telle
WO 2004/085425 A (AMGEN INC)
7. Oktober 2004 (2004-10-07)
Anspiruch© *
Seite 41,'zelle 30 - Zeile 33; Beispiele
71,72
-/-
Betr. Anspruch Nr.
1-36
Weitere Veroffentlichungen sind der Fortsetzung von Feld C zu
entnehmen
El
Siehe Anhang Patentfamilie
° Besondere Kategorien von angegebenen Veroffentlichungen
■A" Veroffentlichung, die den allgemeinen Stand derTechnikdefiniert,
aber nicnt als Besonders bedeutsam anzusehen ist
"E" alteres Dokument, das jedoch erst am oder nach dem intemationalen
Anmeldedatum veroffentiicht worden ist
■L" Veroffentlichung, die geeignet ist, einen Prioritatsanspruch zweifelhaft er-
schelnen zu lassen, odsr durch die das VeroTrenKichungsdatum einer
anderen im Recherchenbericht genannten Veroffentlichung belegt werden
sol) oder die aus einem anderen besonderen Grund angegeben ist (wie
ausgefOhrt)
"O" Veroffentlichung, die slch aufe ins miirtdJiche Offenbarung,
eine Benutzung, eine Ausstellung oder andere MaEnahmen bezieht
■P" Veroffentlichung, die vordern intemationalen Anmeldedatum, aber nach
dem beanspruchien Friorltatsciaturo veroffentiicht worden ist
"T" Spatere Veroffentlichung, die nach dem intemationalen Anmeldedatum
oder dem Prioritatsdatum veroffentiicht worden 1st und mit der
Anmeldung rucht leollrdtert, sondern nurzum Verstandnis des der
Erfindung zugrundeliegenden Prinzips oder der ihr zugrundeliegenden
Theorie angegeben ist
"X" Veroffentlichung von besonderer Bedeutung; die beanspruchte Erfindung
kann allein aufgrund dieser Veroffentlichung nicht ats neu oderauf
erfinderischerTatigkeU beruhend betrachtet werden
"Y 1 Veroffentlichung von besonderer Bedeutung; die beanspruchte Erfindung
kann nicht als auf erfinderischer Tatfgkeit beruhend betrachtet
werden, wenn die Veroffentlichung mit einer odsr mehreren anderen
Veroffentlichungen dieser Kategorie in Verbindung gebracht wird und
diese Verbindung fur einen Fachmann nahellegend ist
Veroffentlichung, die Mitglied derselben Patentfamilie ist
Datum des Abschlusses der intemationalen Recherche
1. Harz 2005
Name und Postanschrift der Intemationalen Recherchenbehdrde
Europaisohes Patentamt, P.B. 5818 Patentlaan 2
HL - 2280 HV RijsWfjk
Tel. (+31-70) 340-2040, Tx. 31 651 epc nl.
Fax: (+31-70) 340-3016
Absendedaturn des intemationalen Recherchenbericms
14/03/2005
BevoJImachtigler Bediensleter
Von Daacke, A
Formblatt PGT/iSA/210 IBlatt 2) (Januar 2O04)
INTERNATIONALER RECHERCHENBERICHT
Inter]
PC
nales Aktenzeichen
P2004/011550
C.(Fortsstzung) ALS WESENTL1CH ANGESEHENE UNTERLAGEN
Kategorie*
X
X
BezGichnung der Veroffentlichung, so we it erforderiich unter Angabe der in Bctracht kommenden Telle
DATABASE CAPLUS 'Online!
CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS,
OHIO, US;
GARIN, JAVIER ET AL: "Oi heterocyclic
compounds from dlthiocarbamates and
derivatives thereof. I.
2,2' -(Ary 1 enedl ami no)bi sbenzoazoles ,
2,2'-(arylenediamino)bis(imidazopyridines)
and 8,8'— (arylenediamino)bispurines"
XP0023176 08
gefunden im STN
Database accession no. 1990:478244
Verbindungen RN65664-88-2 und
RN128587-31-5.
Zusamraen-f as sung
& JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY ,
27(2), 221-6 CODEN: JHTCAD; ISSN:
0022-152X, 1990,
JP 60 213945 A (FUJI PHOTO FILM CO., LTD. ,
JAPAN) 26. Oktober 1985 (1985-10-26)
Seite 261, Verbindung 7.
DATABASE CAPLUS 'Online!
CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS,
OHIO, US ;
YAMAM0TO, YOSHITOMO ET AL:
"2-p-(Substituted
amino)ani 1 inobenzlmidazoles"
XP002317609
gefunden im STN
Database accession no. 1980:111007
Verbindungen RN72838-56-3 , RN72838-60-9,
RN72838-64-3.
Zusammenf assung
& JP 54 081271 A (OUCHI SHINKO CHEMICAL
INDUSTRIAL CO., LTD., JAPAN)
28. Ouni 1979 (1979-06-28)
DATABASE CAPLUS 'Online!
CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS,
OHIO, US;
T0LEA, ANICA ET AL: "Dipolar
cycloadditions of benzimidazole 3-oxides
with aromatic di isocyanates"
XP00231 761O
gefunden im STN
Database accession no. 1978:61742
Verbindung RN65389-03-9.
Zusammenf assung
& REVISTADE CHIMIE (BUCHAREST, ROMANIA)
28(9), 823-5 CODEN: RCBUAU; ISSN:
0034-77 52, 1977,
-/-
Betr. Anspruch Nr.
l
1
l
Fomnblatt PCT7ISA/210 {Fortsefzung von Bfatt 2) (Jmnuer 2004}
INTERNATIONALER RECHERCHENBERICHT
lntendferiales Aktenzeichen
PCtWp20G4/Q1155Q
1
C.^ortsetzung) ALS WESENTL1CH ANGESEH6NE UNTERLAGEN
Kategorie 1
X
A
A
A
Beaeichnung der Veroffentlichurtg, soweft erforderfich unter Angabe efer in Betracht komrnenden Teile
GB 1 171 904 A (UNILEVER LTD.)
26. November 1969 (1969-11-26)
Anspruch 9
WO 03/082272 A (CHIRON CORPORATION;
RENHQWE, PAUL, A; RAMURTHY , SAVITHRI;
AMIRI, PAYMA) 9. Oktober 2003 (2003-10-09)
AnsprOche.
Seite 8, Zelle 7 - Zelle 12; Belspiele
68, 127 , 240, 267 , 276-278, 283 , 284 , 1014 , 1018-1
020,1025
W0 03/074515 A (SMITHKLINE BEECHAM
CORPORATION; CHAMBERLAIN, STANLEY, DAWES;
CHEUNG, M) 12. September 2003 (2003-09-12)
das ganze Dokument
WO 01/25238 A (BOEHRINGER INGELHEIM
PHARMACEUTICALS, INC)
12. April 2001 (2001-04-12)
AnsprOche.
Seite 6, Zeile 4 - Zeile 18
WO 02/44156 A (GLAXO GROUP LIMITED;
GLAXOSMITHKLINE K..K; CHEUNG , HUI; HARRIS,
PHILIP ,) 6. Juni 2002 (2002-06-06)
das ganze Dokument
Betr, Anspruclj Nr.
1-36
1-36
1-36
1-36
Fofmbfatf PCr/ISA/21Q (Fortsetzvng von Blatf 2) (Januar 2004}
INTERNATIONALER RECHERCHENBERICHT
Angaben zu Veroffentlich
, dis zur selben Patentfamilie gehoren
Inte^pnales Aktenzeichen
WE
PCT/EP2004/0 11550
lm Rechercheribericht
Datum der
Mitglied(er) der
Datum der
angefOhrtes Patentdokument
VerSffentlicriurig
Patentfamilie
VerSffentllohung
WO 2004085425 A
07-10-2004
US
2004209892
Al
21-10-2004
WO
2004085425
Al
07-10-2004
JP 60213945 A 26-10-1985 KEINE
OP 54081271 A 28-06-1979 KEINE
GB
1171904
A
26-
■11-
•1969
KEINE
WO
03082272
A
09-
■10-
■2003
AU
2003226211
Al
13-10-2003
CA
2480638
Al
09-10-2003
EP
1499311
Al
26-01-2005
WO
03082272
Al
09-10-2003
US
2004087626
Al
06-05-2004
US
2004122237
Al
24-06-2004
WO
03074515
A
12-
■09-
•2003
AU
2003220970
Al
16-09-2003
CA
2477505
Al
12-09-2003
EP
1487824
Al
22-12-2004
WO
03074515
Al
it-uy— du\)6
WO
0125238
A
12-
■04-
■2001
AT
277044
T
15-10-2004
CA
2384378
Al
12-04-2001
DE
60014130
Dl
28-10-2004
EP
1222187
A2
17-07-2002
JP
2003527328
T
16-09-2003
MX
PA02003364
A
23-08-2002
WO
0125238
A2
12-04-2001
US
2003166929
Al
04-09-2003
US
2002016460
Al
07-02-2002
WO
0244156
A
06-
-06-
-2002
AU
3243902
A
11-06-2002
EP
1341771
A2
10-09-2003
JP
2004517080
T
10-06-2004
WO
0244156
A2
06-06-2002
US
2004082583
Al
29-04-2004
Foimblatt PCT/ISA/210 (Anhang Patentfamilie) [Januar 20D4)
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